Исследование иммунотерапии GC022F CAR-T-клетками рецидивирующей или рефрактерной В-НХЛ

Критерии включения:

1. 18-70 лет;
2. Рецидивирующая или рефрактерная В-клеточная неходжкинская лимфома (В-НХЛ): 1) Рефрактерное к химиотерапии заболевание, определяемое как один или несколько из следующих признаков: химиотерапия первой линии исключена): i. ПД как лучший ответ на терапию первой линии; ii. SD как наилучший ответ после не менее 4 циклов терапии первой линии (например, 4 цикла R-CHOP) с продолжительностью SD не более 6 месяцев с момента последней дозы терапии; б) Отсутствие ответа на вторую или более высокие линии терапии: i. ПД как лучший ответ на самый последний режим терапии; II. SD как наилучший ответ после не менее 2 циклов последней линии терапии с продолжительностью SD не более 6 месяцев от последней дозы терапии; c) Рефрактерный пост-ASCT (трансплантация аутологичных стволовых клеток): i. Прогрессирование заболевания или рецидив ASCT ≤12 месяцев (должен быть подтвержденный биопсией рецидив у субъектов с рецидивом); II. Если спасательная терапия назначается после ASCT, у субъекта не должно быть ответа или рецидив после последней линии терапии; г) PD или SD как лучший ответ после предыдущей терапии CAR-T (не менее 3 месяцев назад); 2) Субъекты должны были получить адекватную предшествующую терапию, включая как минимум: моноклональное антитело против CD20, если только исследователь не определит, что опухоль является CD20-отрицательной, и схему химиотерапии, содержащую антрациклин; для субъектов с трансформированным FL должны были пройти предшествующую химиотерапию по поводу фолликулярной лимфомы и впоследствии иметь резистентное к химиотерапии заболевание после трансформации в DLBCL; 3) По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с Критериями ответа Лугано (Cheson 2014). Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться поддающимися измерению только в том случае, если после завершения лучевой терапии документально подтверждено прогрессирование: а) для узловых поражений самый длинный диаметр ≥15 мм, минимальный диаметр не требуется; б) для экстранодальных поражений (поражения, отличные от лимфатических узлов и узловых поражений, включая печень и селезенку), самый длинный диаметр ≥10 мм, минимальный диаметр не требуется;
3. Функциональный статус по ECOG ≤2 балла;
4. Ожидаемая продолжительность жизни≥12 недель;
5. Положительная экспрессия CD19 и/или CD22 в опухолевой ткани;
6. Адекватная функция органов определяется как: 1) клиренс креатинина (по оценке по методу Кокрофта-Голта) > 60 мл/мин; для мужчин клиренс креатинина = [(возраст 140)×вес (кг)]/[0,818×креатинин (мкмоль/л)]; для женщин клиренс креатинина = [(140 лет) × вес (кг) × 0,85] / [0,818 × креатинин (мкмоль/л)]; 2) АЛТ/АСТ в сыворотке <2,5×ВГН (для субъектов с метастазами в печень АЛТ/АСТ≤5×ВГН); 3) Общий билирубин<1,5×ВГН (у субъектов с синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3×ВГН); 4) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)>50%, отсутствие признаков клинически значимого перикардиального выпота по данным ЭХО; 5) отсутствие клинически значимого плеврального выпота; 6) Исходное насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе;
7. Самки репродуктивного возраста должны находиться в нелактационном периоде. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность гиперчувствительной сыворотки. Все субъекты должны использовать одобренные врачом противозачаточные средства (например, внутриматочную спираль и противозачаточные препараты) в период лечения и в течение 2 лет после инфузии CAR-T; мужчины должны избегать донорства спермы;
8. Венозный доступ может быть установлен, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) могут быть собраны по мнению исследователя;
9. соглашается подписать форму информированного согласия;
10. Уметь наладить хорошую коммуникацию с исследователями, желающими и способными выполнить запланированный визит, завершить исследование в соответствии с регламентом.

Критерий исключения:

1. Вовлечение желудочно-кишечного тракта;
2. Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС);
3. Сопутствующее злокачественное новообразование, кроме: излеченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака предстательной железы, поверхностного рака мочевого пузыря, протокового рака in situ, других злокачественных новообразований, безрецидивная выживаемость которых превышает 5 лет;
4. Положительным является любой результат следующих вирусологических тестов: ВИЧ; ВГС; HBsAg; или положительный HBCAb с положительными копиями ДНК HBV; ТППА;
5. Живая вакцина ≤4 недель до зачисления;
6. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) ≤6 недель до включения в исследование, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе (алло-ТГСК);
7. Наличие осложнений, требующих терапии системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами во время исследования, по мнению исследователя;
8. Стереотаксическая лучевая терапия ЦНС ≤4 недель до включения в исследование;
9. Токсичность, связанная с предшествующей терапией, не уменьшилась до ≤1 степени, за исключением гематологической токсичности и алопеции;
10. Известная опасная для жизни гиперчувствительность к циклофосфамиду или флударабину, или наличие других состояний непереносимости, или тяжелая аллергическая конституция;
11. Наличие активного аутоиммунного заболевания (включая, помимо прочего, системную красную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит Хашимото, гипотиреоз, который можно контролировать с помощью заместительной терапии гормонами щитовидной железы, является исключением);
12. Обширная хирургическая операция, требующая общей анестезии, была проведена ≤4 недель до включения в исследование, или не было полного выздоровления и клинической стабильности до включения в исследование, или предполагалось, что во время исследования будет проведена обширная хирургическая операция, требующая общей анестезии;
13. Использование исследуемого препарата ≤28 дней до регистрации;
14. Любое нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, возникшее ≤6 месяцев до включения в исследование, включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (степень NYHA ≥ III степени), тяжелую аритмию, требующую медикаментозного вмешательства, ангиопластику сердца/имплантацию коронарного стента/шунтирование сердца операция ≤6 месяцев до включения в исследование;
15. Наличие заболевания ЦНС или болезни в анамнезе, включая эпилепсию, церебральную ишемию/кровотечение, деменцию, заболевание мозжечка, любое аутоиммунное заболевание, поражающее ЦНС;
16. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, нецелесообразно для испытуемого предвосхищать испытание.