En undersøgelse af GC022F CAR-T celleimmunterapi for recidiverende eller refraktær B-NHL

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-70 år;
2. Recidiverende eller refraktær B-celle non-Hodgkins lymfom (B-NHL): 1) Kemoterapi-refraktær sygdom, defineret som en eller flere af følgende: a) Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom, forsøgspersoner, der er intolerante over for kemoterapi i første linje er udelukket): i. PD som den bedste respons på førstelinjebehandling; ii.SD som det bedste respons efter mindst 4 cyklusser af førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser af R-CHOP) med SD-varighed ikke længere end 6 måneder fra sidste terapidosis; b) Ingen respons på anden eller større behandlingslinjer: i. PD som den bedste respons på det seneste behandlingsregime; ii. SD som det bedste respons efter mindst 2 cyklusser af sidste behandlingslinje med SD-varighed ikke længere end 6 måneder fra sidste dosis af terapi; c) Refraktær post-ASCT (autolog stamcelletransplantation): i. Sygdomsprogression eller tilbagefald ≤12 måneders ASCT (skal have biopsi bevist tilbagefald hos recidiverende forsøgspersoner); ii. Hvis salvage-terapi gives post-ASCT, må forsøgspersonen ikke have haft noget respons på eller haft tilbagefald efter den sidste behandlingslinje; d) PD eller SD som det bedste respons efter tidligere CAR-T-behandling (mindst 3 måneder siden); 2) Forsøgspersoner skal have modtaget tilstrækkelig forudgående behandling, herunder som minimum: anti-CD20 monoklonalt antistof, medmindre investigator fastslår, at tumor er CD20-negativ, og et antracyklinholdigt kemoterapiregime; for forsøgspersoner med transformeret FL skal have modtaget forudgående kemoterapi for follikulært lymfom og efterfølgende have kemoterapi-refraktær sygdom efter transformation til DLBCL; 3) Mindst 1 målbar læsion i henhold til Lugano Response Criteria (Cheson 2014). Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling: a) For nodulære læsioner, længste diameter ≥15 mm, intet krav om korteste diameter; b) For ekstranodale læsioner (læsioner andre end lymfeknuder og nodulære læsioner, inklusive lever og milt), længste diameter ≥10 mm, intet krav om korteste diameter;
3. ECOG præstationsstatus ≤2 score;
4. Forventet levetid ≥12 uger;
5. CD19 og/eller CD22 positiv ekspression påvist i tumorvæv;
6. Tilstrækkelig organfunktion defineret som: 1) Kreatininclearance (som estimeret ved Cockcroft Gault-metoden) >60 ml/min; for mænd, kreatininclearance=[ (140-alder)×vægt(kg)]/[0,818×kreatinin (μmol/L)] ; for kvinder, kreatininclearance =[(140-alder)×vægt(kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (μmol/L)]; 2) Serum ALT/AST<2,5×ULN (for forsøgspersoner med levermetastaser, ALT/AST≤5×ULN); 3) Total bilirubin<1,5×ULN (for personer med Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 3×ULN); 4) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >50 %, ingen tegn på klinisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved en ECHO; 5) Ingen klinisk signifikant pleural effusion; 6) Baseline iltmætning >92% på rumluft;
7. Hunner i den fødedygtige alder skal være i ikke-ammeperiode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ overfølsom serumgraviditetstest. Alle forsøgspersoner skal bruge medicinsk-godkendt prævention (såsom intrauterin enhed og præventionsmidler) i løbet af behandlingen og i 2 år efter CAR-T-infusion; mænd bør undgå sæddonation;
8. Venøs adgang kan etableres, perifert blod mononukleære celler (PBMC) kan indsamles efter forskerens vurdering;
9. accepterer at underskrive informeret samtykkeformular;
10. Kunne lave god kommunikation med forskere, villig og i stand til at overholde det planlagte besøg, gennemføre forskningen i henhold til forskrifter.

Ekskluderingskriterier:

1. Gastrointestinal involvering;
2. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering;
3. Samtidig malignitet bortset fra: helbredt ikke-melanom hudcancer, cervikal carcinom in situ, lokaliseret prostatacancer, overfladisk blærecancer, duktalt carcinom in situ, anden malignitet, hvis sygdomsfri overlevelse overstiger 5 år;
4. Ethvert resultat af følgende virologiske test er positivt: HIV; HCV; HBsAg; eller HBCAb-positiv med HBV-DNA-kopier positive; TPPA;
5. Levende vaccine ≤4 uger før tilmelding;
6. Autolog stamcelletransplantation (ASCT) ≤6 uger før indskrivning, historie med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT);
7. Tilstedeværelse af komplikationer, der kræver systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler under forsøget efter forskerens vurdering;
8. CNS stereotaktisk strålebehandling ≤4 uger før indskrivning;
9. Toksiciteter relateret til tidligere behandling blev ikke lindret til ≤1 grad, undtagen hæmatologisk toksicitet og alopeci;
10. Kendt livstruende overfølsomhed over for cyclophosphamid eller fludarabin eller tilstedeværelse af andre intolerante tilstande eller alvorlig allergisk konstitution;
11. Tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, sjogren syndrom, rheumatoid arthritis, psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis, hypothyroidisme, som kan kontrolleres af thyreoideahormonerstatning);
12. Større kirurgiske indgreb, der kræver generel anæstesi, fandt sted ≤4 uger før tilmelding, eller var ikke fuldt restitueret og klinisk stabil før tilmelding, eller forventes at gennemgå en større kirurgisk operation, der kræver generel anæstesi under undersøgelsen;
13. Brug af forsøgslægemiddel ≤28 dage før tilmelding;
14. Enhver ustabil kardiovaskulær sygdom forekom ≤ 6 måneder før indskrivning, inklusive men ikke begrænset til, ustabil angina, myokardieinfarkt, hjertesvigt (NYHA grad ≥ III grad), alvorlig arytmi, der kræver lægemiddelinterferens, hjerteangioplastik/koronar stentimplantation/hjertebypass operation ≤6 måneder før indskrivning;
15. Tilstedeværelse af CNS-sygdom eller sygdomshistorie, herunder epilepsi, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom, enhver autoimmun sygdom, der involverer CNS;
16. Enhver anden betingelse, som forskeren mener, det er upassende for forsøgspersonen at forudse forsøget.