Un estudio de inmunoterapia con células CAR-T GC022F para el LNH B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. 18-70 años de edad;
2. Linfoma no Hodgkin de células B (LNH-B) en recaída o refractario: 1) Enfermedad refractaria a la quimioterapia, definida como uno o más de los siguientes: a) Sin respuesta a la terapia de primera línea (enfermedad refractaria primaria, sujetos que son intolerantes a Se excluyen los tratamientos de quimioterapia de primera línea): i. la DP como mejor respuesta al tratamiento de primera línea; ii.SD como la mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP) con una duración de SD no superior a 6 meses desde la última dosis de terapia; b) Sin respuesta a segundas o mayores líneas de terapia: i. PD como la mejor respuesta al régimen de terapia más reciente; ii. SD como la mejor respuesta después de al menos 2 ciclos de la última línea de terapia con una duración de SD no superior a 6 meses desde la última dosis de terapia; c) Post-ASCT refractario (trasplante autólogo de células madre): i. Progresión de la enfermedad o recaída ≤12 meses de TACM (debe tener recurrencia comprobada por biopsia en sujetos con recaída); ii. Si la terapia de rescate se administra después del TACM, el sujeto no debe haber respondido o haber recaído después de la última línea de terapia; d) PD o SD como mejor respuesta tras terapia CAR-T previa (hace al menos 3 meses); 2) Los sujetos deben haber recibido una terapia previa adecuada que incluya, como mínimo: anticuerpo monoclonal anti-CD20, a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo, y un régimen de quimioterapia que contenga antraciclina; para los sujetos con FL transformado deben haber recibido quimioterapia previa para el linfoma folicular y posteriormente tener enfermedad resistente a la quimioterapia después de la transformación a DLBCL; 3) Al menos 1 lesión medible según los Criterios de respuesta de Lugano (Cheson 2014). Las lesiones que hayan sido previamente irradiadas se considerarán medibles solo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia: a) Para lesiones nodulares, diámetro más largo ≥15 mm, no se requiere diámetro más corto; b) Para lesiones extraganglionares (lesiones distintas de los ganglios linfáticos y las lesiones nodulares, incluidos el hígado y el bazo), diámetro mayor ≥10 mm, no se requiere el diámetro menor;
3. puntuación de estado funcional ECOG ≤2;
4. Esperanza de vida≥12 semanas;
5. Se demuestra expresión positiva de CD19 y/o CD22 en tejido tumoral;
6. Función orgánica adecuada definida como: 1) Aclaramiento de creatinina (estimado por el método de Cockcroft Gault) >60 ml/min; para hombres, aclaramiento de creatinina = [(140-edad) × peso (kg)]/[0,818 × creatinina (μmol/L)]; para mujeres, aclaramiento de creatinina = [(140-edad) × peso (kg) × 0,85]/[0,818 × creatinina (μmol/L)]; 2) ALT/AST en suero <2,5 × ULN (para sujetos con metástasis hepáticas, ALT/AST≤5×LSN); 3) Bilirrubina total <1,5 × LSN (para sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina total≤ 3×LSN); 4) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)> 50%, sin evidencia de derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por un ECHO; 5) Sin derrame pleural clínicamente significativo; 6) Saturación de oxígeno basal >92 % en aire ambiente;
7. Las hembras en edad reproductiva deben estar en período de no lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero hipersensible negativa. Todos los sujetos deben usar métodos anticonceptivos aprobados médicamente (como un dispositivo intrauterino y medicamentos anticonceptivos) durante el período de tratamiento y en los 2 años posteriores a la infusión de CAR-T; los hombres deben evitar la donación de esperma;
8. Se puede establecer un acceso venoso, se pueden recolectar células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a juicio del investigador;
9. acepta firmar el formulario de consentimiento informado;
10. Ser capaz de hacer una buena comunicación con los investigadores, dispuesto y capaz de cumplir con la visita prevista, completar la investigación de acuerdo a las normas.

Criterio de exclusión:

1. Compromiso gastrointestinal;
2. Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC);
3. Neoplasias malignas concomitantes distintas de: cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ, otras neoplasias malignas cuya supervivencia libre de enfermedad supere los 5 años;
4. Cualquier resultado de las siguientes pruebas de virología es positivo: VIH; VHC; AgHBs; o HBCAb positivo con copias de ADN del VHB positivas; TPPA;
5. Vacuna viva ≤4 semanas antes de la inscripción;
6. Trasplante autólogo de células madre (ASCT) ≤6 semanas antes de la inscripción, antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT);
7. Presencia de complicación que requiera tratamiento con corticoides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores durante el ensayo a juicio del investigador;
8. radioterapia estereotáctica del SNC ≤4 semanas antes de la inscripción;
9. Las toxicidades relacionadas con la terapia anterior no se aliviaron a ≤1 grado, excepto la toxicidad hematológica y la alopecia;
10. Hipersensibilidad conocida potencialmente mortal a la ciclofosfamida o fludarabina, o presencia de otras condiciones de intolerancia, o constitución alérgica severa;
11. Presencia de enfermedad autoinmune activa (que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo que puede controlarse con terapia de reemplazo de hormona tiroidea es una excepción);
12. La operación de cirugía mayor que requiere anestesia general ocurrió ≤4 semanas antes de la inscripción, o no se recuperó por completo y no fue clínicamente estable antes de la inscripción, o se anticipó que se someterá a una operación de cirugía mayor que requiera anestesia general durante el estudio;
13. Uso de fármaco en investigación ≤28 días antes de la inscripción;
14. Cualquier enfermedad cardiovascular inestable que haya ocurrido ≤6 meses antes de la inscripción, incluidos, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (grado ≥ III de la NYHA), arritmia grave que requiere interferencia de medicamentos, angioplastia cardíaca/implante de stent coronario/bypass cardíaco cirugía ≤6 meses antes de la inscripción;
15. Presencia de enfermedad del SNC o antecedentes de enfermedad, incluyendo epilepsia, isquemia/sangrado cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa, cualquier enfermedad autoinmune que involucre al SNC;
16. Cualquier otra condición que el investigador considere inapropiada para que el sujeto anticipe el juicio.