Uno studio sull'immunoterapia con cellule CAR-T GC022F per B-NHL recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età 18-70 anni;
2. Linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) recidivato o refrattario: 1) Malattia refrattaria alla chemioterapia, definita come una o più delle seguenti: a) Nessuna risposta alla terapia di prima linea (malattia primaria refrattaria, soggetti intolleranti a sono escluse le chemioterapie di prima linea): i. PD come migliore risposta alla terapia di prima linea; ii. SD come migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (ad es. 4 cicli di R-CHOP) con durata SD non superiore a 6 mesi dall'ultima dose di terapia; b) Nessuna risposta a una seconda o più linee di terapia: i. PD come migliore risposta al più recente regime terapeutico; ii. SD come migliore risposta dopo almeno 2 cicli dell'ultima linea di terapia con durata SD non superiore a 6 mesi dall'ultima dose di terapia; c) Post-ASCT refrattario (trapianto di cellule staminali autologhe): i. Progressione della malattia o recidiva ≤12 mesi di ASCT (deve avere una recidiva dimostrata dalla biopsia nei soggetti recidivati); ii. Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, il soggetto non deve aver avuto risposta o avere avuto una ricaduta dopo l'ultima linea di terapia; d) PD o SD come migliore risposta dopo precedente terapia CAR-T (almeno 3 mesi fa); 2) I soggetti devono aver ricevuto un'adeguata terapia precedente comprendente come minimo: anticorpo monoclonale anti-CD20 a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20 negativo e un regime chemioterapico contenente antraciclina; per i soggetti con FL trasformato devono aver ricevuto una precedente chemioterapia per linfoma follicolare e successivamente avere una malattia refrattaria alla chemioterapia dopo la trasformazione in DLBCL; 3) Almeno 1 lesione misurabile secondo i Lugano Response Criteria (Cheson 2014). Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia: a) Per lesioni nodulari, diametro maggiore ≥15 mm, nessun requisito per il diametro minore; b) Per le lesioni extranodali (lesioni diverse dai linfonodi e dalle lesioni nodulari, inclusi fegato e milza), diametro maggiore ≥10 mm, nessun requisito per il diametro minore;
3. punteggio ECOG performance status ≤2;
4. Aspettativa di vita≥12 settimane;
5. espressione positiva di CD19 e/o CD22 dimostrata nel tessuto tumorale;
6. Adeguata funzione d'organo definita come: 1) clearance della creatinina (come stimato con il metodo Cockcroft Gault) >60 mL/min; per i maschi, clearance della creatinina=[ (140-età)×peso(kg)]/[0,818×creatinina (μmol/L)] ; per le donne, clearance della creatinina =[(140-età)×peso(kg)×0,85]/[0,818×creatinina (µmol/L)]; 2) ALT/AST sierica<2,5×ULN (per i soggetti con metastasi epatiche, ALT/AST≤5×ULN); 3) Bilirubina totale <1,5×ULN (per soggetti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3×ULN); 4) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)>50%, nessuna evidenza di versamento pericardico clinicamente significativo come determinato da un ECHO; 5) Nessun versamento pleurico clinicamente significativo; 6) Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente;
7. Le femmine in età riproduttiva devono essere in periodo di non lattazione. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza siero ipersensibile negativo. Tutti i soggetti devono utilizzare contraccettivi approvati dal medico (come dispositivi intrauterini e farmaci contraccettivi) durante il periodo di trattamento e nei 2 anni successivi all'infusione di CAR-T; i maschi dovrebbero evitare la donazione di sperma;
8. L'accesso venoso può essere stabilito, le cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) possono essere raccolte a giudizio del ricercatore;
9. Accetta di firmare il modulo di consenso informato;
10. Essere in grado di stabilire una buona comunicazione con i ricercatori, disposti e in grado di rispettare la visita programmata, completare la ricerca secondo le normative.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento gastrointestinale;
2. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC);
3. Tumore maligno concomitante diverso da: carcinoma cutaneo non melanoma guarito, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma duttale in situ, altro tumore maligno la cui sopravvivenza libera da malattia supera i 5 anni;
4. Qualsiasi risultato dei seguenti test virologici è positivo: HIV; HCV; HbsAg; o HBCAb positivo con copie di HBV DNA positive; TPPA;
5. Vaccino vivo ≤4 settimane prima dell'arruolamento;
6. Trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) ≤6 settimane prima dell'arruolamento, anamnesi di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT);
7. Presenza di complicanze che richiedono corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori durante lo studio a giudizio del ricercatore;
8. Radioterapia stereotassica del sistema nervoso centrale ≤4 settimane prima dell'arruolamento;
9. Le tossicità correlate alla terapia precedente non sono state alleviate a ≤1 grado, ad eccezione della tossicità ematologica e dell'alopecia;
10. Ipersensibilità nota pericolosa per la vita alla ciclofosfamide o alla fludarabina, o presenza di altre condizioni intolleranti o costituzione allergica grave;
11. Presenza di malattia autoimmune attiva (incluse, ma non limitate a, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, psoriasi, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo che può essere controllato dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo è un'eccezione);
12. L'intervento chirurgico maggiore che richiede l'anestesia generale è avvenuto ≤4 settimane prima dell'arruolamento, o non è stato completamente recuperato e clinicamente stabile prima dell'arruolamento, o si prevedeva di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore che richiedeva l'anestesia generale durante lo studio;
13. Uso del farmaco sperimentale ≤28 giorni prima dell'arruolamento;
14. Qualsiasi malattia cardiovascolare instabile si è verificata ≤6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi ma non limitati a, angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca (grado NYHA ≥ grado III), aritmia grave che richiede l'interferenza farmacologica, angioplastica cardiaca/impianto di stent coronarico/bypass cardiaco intervento chirurgico ≤6 mesi prima dell'arruolamento;
15. Presenza di malattia del SNC o anamnesi di malattia, tra cui epilessia, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare, qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il SNC;
16. Qualsiasi altra condizione che il ricercatore ritenga inappropriata per il soggetto per anticipare il processo.