Studie GC022F CAR-T buněčné imunoterapie pro relaps nebo refrakterní B- NHL

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-70 let;
2. Recidivující nebo refrakterní B buněčný non-Hodgkinův lymfom (B-NHL): 1) Onemocnění refrakterní na chemoterapii, definované jako jedna nebo více z následujících: a) Žádná odpověď na terapii první linie (primární refrakterní onemocnění, subjekty, které netolerují chemoterapie první linie jsou vyloučeny): i. PD jako nejlepší odpověď na terapii první volby; ii.SD jako nejlepší odpověď po alespoň 4 cyklech terapie první linie (např. 4 cyklech R-CHOP) s trváním SD ne delším než 6 měsíců od poslední dávky terapie; b) Žádná odpověď na druhou nebo více linií terapie: i. PD jako nejlepší odpověď na nejnovější terapeutický režim; ii. SD jako nejlepší odpověď po alespoň 2 cyklech poslední linie terapie s trváním SD ne delším než 6 měsíců od poslední dávky terapie; c) Refrakterní post-ASCT (autologní transplantace kmenových buněk): i. Progrese onemocnění nebo relaps ≤ 12 měsíců ASCT (musí mít biopsii prokázanou recidivu u pacientů s relapsem); ii. Je-li po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nemusel mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo po ní recidivoval; d) PD nebo SD jako nejlepší odpověď po předchozí terapii CAR-T (alespoň před 3 měsíci); 2) Subjekty musí dostat adekvátní předchozí terapii zahrnující minimálně: anti-CD20 monoklonální protilátku, pokud výzkumník nestanoví, že nádor je CD20 negativní, a chemoterapeutický režim obsahující antracyklin; pro subjekty s transformovaným FL musí být předtím léčena chemoterapie folikulárního lymfomu a následně musí mít onemocnění refrakterní na chemoterapii po transformaci na DLBCL; 3) Alespoň 1 měřitelná léze podle Lugano Response Criteria (Cheson 2014). Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po ukončení radiační terapie byla zdokumentována progrese: a) pro nodulární léze, nejdelší průměr ≥15 mm, bez požadavku na nejkratší průměr; b) pro extranodální léze (léze jiné než lymfatické uzliny a nodulární léze, včetně jater a sleziny), nejdelší průměr ≥10 mm, bez požadavku na nejkratší průměr;
3. stav výkonnosti ECOG ≤2 skóre;
4. Očekávaná délka života≥12 týdnů;
5. CD19 a/nebo CD22 pozitivní exprese demonstrovaná v nádorové tkáni;
6. Adekvátní orgánová funkce definovaná jako: 1) clearance kreatininu (odhadnutá metodou Cockcroft Gault) > 60 ml/min; pro muže, clearance kreatininu=[(140-věk)×hmotnost(kg)]/[0,818×kreatinin (μmol/l)]; pro ženy, clearance kreatininu =[(140-věk)×váha(kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (μmol/l)]; 2) ALT/AST v séru <2,5xULN (pro subjekty s jaterními metastázami, ALT/AST≤5×ULN); 3) Celkový bilirubin<1,5xULN (pro subjekty s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin≤ 3×ULN); 4) Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, žádný důkaz klinicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno pomocí ECHO; 5) Žádný klinicky významný pleurální výpotek; 6) Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti;
7. Samice v reprodukčním věku musí být v období mimo laktaci. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z hypersenzitivního séra. Všechny subjekty musí používat lékařsky schválenou antikoncepci (jako je nitroděložní tělísko a antikoncepční léky) během období léčby a 2 roky po infuzi CAR-T; muži by se měli vyhýbat dárcovství spermatu;
8. Podle úsudku výzkumníka může být zaveden žilní přístup, mohou být odebrány mononukleární buňky periferní krve (PBMC);
9. souhlasí s podpisem formuláře informovaného souhlasu;
10. Umět dobře komunikovat s výzkumníky, ochotný a schopný dodržet plánovanou návštěvu, dokončit výzkum podle předpisů.

Kritéria vyloučení:

1. Gastrointestinální postižení;
2. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS);
3. Souběžná malignita jiná než: vyléčená nemelanomová rakovina kůže, cervikální karcinom in situ, lokalizovaný karcinom prostaty, povrchový karcinom močového měchýře, duktální karcinom in situ, jiná malignita, jejíž přežití bez onemocnění přesahuje 5 let;
4. Jakýkoli výsledek následujících virologických testů je pozitivní: HIV; HCV; HBsAg; nebo HBCAb pozitivní s pozitivními kopiemi HBV DNA; TPPA;
5. Živá vakcína ≤ 4 týdny před zařazením;
6. Autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) ≤ 6 týdnů před zařazením, anamnéza alogenní transplantace krvetvorných buněk (allo-HSCT);
7. Podle úsudku výzkumníka přítomnost komplikací, které vyžadují léčbu systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky během studie;
8. stereotaktická radioterapie CNS ≤ 4 týdny před zařazením do studie;
9. Toxicita související s předchozí terapií neustoupila na ≤1 stupeň, kromě hematologické toxicity a alopecie;
10. Známá život ohrožující přecitlivělost na cyklofosfamid nebo fludarabin nebo přítomnost jiných intolerantních stavů nebo těžké alergické konstituce;
11. Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění (včetně, aniž by byl výčet omezující, systémový lupus erythematodes, sjogrenův syndrom, revmatoidní artritida, lupénka, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev, Hashimotova tyreoiditida, hypotyreóza, která může být kontrolována substituční terapií hormony štítné žlázy, je výjimkou);
12. Velká chirurgická operace, která vyžaduje celkovou anestezii, proběhla ≤ 4 týdny před zařazením do studie nebo nebyla před zařazením do studie plně zotavena a klinicky stabilní, nebo se předpokládá, že podstoupí velkou chirurgickou operaci, která vyžaduje celkovou anestezii během studie;
13. Užívání hodnoceného léku ≤ 28 dní před zařazením;
14. Jakékoli nestabilní kardiovaskulární onemocnění se objevilo ≤ 6 měsíců před zařazením, včetně, ale bez omezení, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání (stupeň NYHA ≥ III), těžké arytmie, která vyžaduje lékovou interferenci, srdeční angioplastiky/implantace koronárního stentu/kardiálního bypassu operace ≤ 6 měsíců před zařazením;
15. Přítomnost onemocnění CNS nebo anamnéza onemocnění, včetně epilepsie, mozkové ischémie/krvácení, demence, cerebelárního onemocnění, jakéhokoli autoimunitního onemocnění, které zahrnuje CNS;
16. Jakákoli jiná podmínka, o které se výzkumník domnívá, že je pro subjekt nevhodné, aby předvídal pokus.