5FU/LV, иринотекан, темозоломид и бевацизумаб для подавленного MGMT микросателлитно-стабильного метастатического колоректального рака.

Предварительно усиленное лечение, сочетающее все три активных цитотоксических агента при мКРР, включая фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан (FOLFOXIRI), плюс антиангиогенная блокада бевацизумабом, значительно улучшило выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) и частоту объективных ответов (ЧОО). по сравнению со стандартным FOLFIRI и бевацизумабом, независимо от статуса RAS/BRAF, ценой более высокого уровня специфической токсичности. К преимуществам усиленного режима относятся: 1) применение всех доступных активных препаратов, поскольку более 10-15% пациентов не будут получать терапию второй линии из-за раннего ухудшения общего состояния; 2) вероятность достижения высокой частоты (около 36%) вторичной R0/R1 резекции метастазов у ​​пациентов с ограниченными и исходно нерезектабельными метастазами в печень.

Кроме того, результаты исследования TRIBE2 фазы 3 показали, что интенсивный предварительный режим FOLFOXIRI-бевацизумаб с последующим заранее запланированным повторным введением тех же препаратов после прогрессирования заболевания обеспечивает статистически значимое и клинически значимое улучшение выживаемости по сравнению с заранее запланированным последовательным введением. FOLFOX-бевацизумаб и FOLFIRI-бевацизумаб у нерезектабельных пациентов с мКРР. Таким образом, режим FOLFOXIRI-бевацизумаб рекомендуется всеми основными руководствами как один из возможных вариантов начального лечения мКРР и используется в клинической практике в основном для пациентов с высокоагрессивным заболеванием (например, с правосторонним и/или RAS или BRAF). мутировал). Примечательно, что, поскольку нет доступных биомаркеров для прогнозирования чувствительности/резистентности к отдельным химиотерапевтическим препаратам, одновременная доставка всех активных химиотерапевтических агентов может преодолеть резистентность к отдельным препаратам.

Метилирование промотора MGMT обнаруживается примерно в 40% колоректальных опухолей. Дефицит MGMT нарушает репарацию ДНК после введения нескольких алкилирующих агентов, включая темозоломид. Темозоломид имеет ограниченную моноактивность (около 10%) у пациентов с предварительно леченным MGMT-метилированным мКРР. Сообщалось о многообещающей активности темозоломида в комбинации с потенциально синергическим препаратом иринотеканом (схема TEMIRI) у клинически и молекулярно отобранных пациентов. В недавнем рандомизированном исследовании фазы 2 капецитабин в комбинации с темозоломидом (режим CAPTEM) продемонстрировал аналогичную активность и эффективность по сравнению со стандартным FOLFIRI в качестве терапии второй линии для MGMT-метилированного RAS-мутированного мКРР.

Неоднородность метилирования промотора MGMT и остаточной экспрессии белка MGMT может объяснить отсутствие активности темозоломида у пациентов с метилированием промотора MGMT, оцененным с помощью только качественного анализа, т. для включения пациентов в опубликованные исследования. Исследовательский анализ последовательно показал роль количественной оценки метилирования промотора MGMT с помощью цифровой ПЦР (метилBEAMing) и экспрессии белка MGMT с помощью иммуногистохимии (ИГХ) в качестве потенциальных прогностических факторов у пациентов с мКРР, получавших темозоломид. В рандомизированном исследовании второй линии CAPTEM по сравнению с FOLFIRI у пациентов с сохраняющейся положительной реакцией на MGMT при ИГХ исходы были хуже с точки зрения ВБП, ОВ и уровня контроля над заболеванием (DCR: тест взаимодействия с группой: P = 0,028). Любая остаточная экспрессия белка MGMT была связана с отсутствием ответа на темозоломид в различных исследованиях, что еще раз подтверждает ограничение терапии на основе темозоломида для пациентов с негативностью MGMT IHC в сочетании с метилированием гена (молчание MGMT).

Дефицит репарации несоответствия/микросателлитная нестабильность (MSI) был связан с врожденной резистентностью к нескольким алкилирующим химиотерапевтическим агентам, включая темозоломид, поскольку цитотоксичность этих агентов строго зависит от функциональной репарации несоответствия. Таким образом, пациенты с MSI-высоким мКРР исключены из терапии на основе темозоломида.

Темозоломид можно рассматривать как «таргетную» химиотерапию для пациентов с опухолями с молчанием MSS и MGMT. В этой подгруппе пациентов интенсивная тройная схема, включающая темозоломид, фторпиримидины, иринотекан, в сочетании с бевацизумабом, может быть новой комбинацией у пациентов с молекулярно гиперселективным мКРР.

Исходя из этого обоснования, исследователи разработали это исследование фазы 1b, оценивающее безопасность, рекомендуемую дозу и предварительную активность 5-фторурацила, иринотекана, темозоломида и бевацизумаба (FLIRT-бевацизумаб) в качестве начальной терапии на основе биомаркеров для пациентов с молчанием MGMT и MSS mCRC.

Исследование будет состоять в оценке безопасности лечения с повышением дозы у субъектов с ранее не леченным MGMT с молчанием, MSS mCRC.

План 3 + 3 будет использоваться для оценки максимально переносимой дозы (MTD) или максимальной проверенной дозы комбинации FLIRT-бевацизумаб.

MTD будет определяться как уровень дозы, при котором ≥2/3 или ≥2/6 субъектов испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT). Когда MTD или максимальная испытанная доза определена или достигнута, RP2D, подлежащий испытанию в будущем испытании фазы II, будет на один уровень дозы ниже MTD или максимальной испытанной дозы, если MTD не будет достигнута. По крайней мере, 6 пациентов должны лечиться в РД во время повышения дозы.

Лечение будет состоять из индукционного периода из четырех 28-дневных циклов FLIRT-бевацизумаба с последующим поддерживающим режимом 5-FU/LV-бевацизумаба, вводимого каждые 14 дней в комбинации с темозоломидом per os в зависимости от уровня дозы в течение 1-5 дней каждые 28 дней у пациентов без прогрессирующего заболевания в конце индукционного периода. Пациенты будут подвергаться оценке опухоли на исходном уровне и каждые 8 ​​± 1 нед до подтверждения прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия, смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.