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5FU/LV、伊立替康、替莫唑胺和贝伐珠单抗用于 MGMT 沉默、微卫星稳定转移性结直肠癌。

2022年4月1日 更新者：Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康联合替莫唑胺 (FLIRT) 和贝伐单抗一线治疗 MGMT 沉默、微卫星稳定的转移性结直肠癌患者的 1b 期试验。

在转移性结直肠癌 (mCRC) 中结合所有三种活性细胞毒性药物的前期强化治疗，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康 (FOLFOXIRI) 以及贝伐珠单抗的抗血管生成阻断显着提高了生存率。 没有生物标志物可用于预测对单一化疗药物的敏感性/耐药性，同时递送所有活性化疗药物可能会克服对单一药物的耐药性。

替莫唑胺在化疗难治性 MGMT 甲基化 mCRC 患者中具有适度但不可忽略的活性（约 10%）。 当限制对 MGMT IHC 阴性/MGMT 甲基化和 MSS 癌症患者的关注时，预处理患者对基于替莫唑胺的治疗的反应率增加至高达 20%。 已经报道了替莫唑胺与伊立替康和氟嘧啶的组合的临床和临床前协同作用。 替莫唑胺可被视为 MSS 和 MGMT 沉默肿瘤患者的“靶向”化疗。 在这一亚组患者中，包括替莫唑胺、氟嘧啶、伊立替康在内的强化三联前期方案与贝伐珠单抗相关，可能是分子超级选择的 mCRC 患者的一种新组合。

以此为出发点，研究人员设计了这项开放标签、单中心、1b 期研究，评估联合方案 5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、替莫唑胺和贝伐珠单抗在 MGMT 沉默和 MSS mCRC 患者中的安全性。

该研究将包括对先前未治疗的 MGMT 沉默、MSS mCRC 受试者的治疗安全性的剂量递增评估。 3 + 3 设计将用于评估 FLIRT-贝伐珠单抗组合的最大耐受剂量 (MTD) 或最大测试剂量。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

联合 mCRC 中所有三种活性细胞毒药物的前期强化治疗，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康 (FOLFOXIRI) 以及抗血管生成阻断和贝伐珠单抗，可显着改善无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)与标准 FOLFIRI 和贝伐珠单抗相比，无论 RAS/BRAF 状态如何，都以更高的特异性毒性为代价。 强化方案的优势包括： 1) 接触所有可用的活性药物，因为超过 10-15% 的患者由于早期体能状态恶化而不会接受任何二线治疗； 2) 在肝脏受限且最初无法切除的肝转移患者中，实现高二次 R0/R1 转移切除率（约 36%）的机会。

此外，3 期 TRIBE2 研究的结果表明，与预先计划的序贯给药相比，强化前期方案 FOLFOXIRI-贝伐珠单抗随后在疾病进展后预先计划重新引入相同药物提供了具有统计学意义和临床相关的生存获益FOLFOX-贝伐珠单抗和 FOLFIRI-贝伐珠单抗在不可切除的 mCRC 患者中的疗效。 因此，FOLFOXIRI-贝伐珠单抗方案被所有主要指南推荐为 mCRC 可能的前期治疗选择之一，并且在临床实践中主要用于具有高度侵袭性疾病的患者（例如右侧和/或 RAS 或 BRAF 患者）突变）。 值得注意的是，由于没有生物标志物可用于预测对单一化疗药物的敏感性/耐药性，因此同时递送所有活性化疗药物可能会克服对单一药物的耐药性。

在大约 40% 的结直肠肿瘤中发现 MGMT 启动子甲基化。 在施用包括替莫唑胺在内的多种烷化剂后，MGMT 缺陷会损害 DNA 修复。 替莫唑胺在经治疗的 MGMT 甲基化 mCRC 患者中的单药活性有限（约 10%）。 据报道，替莫唑胺联合潜在协同药物伊立替康（TEMIRI 方案）在临床和分子选择的患者中具有良好的活性。 在最近的一项 2 期随机试验中，卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM 方案）作为 MGMT 甲基化 RAS 突变型 mCRC 的二线治疗，显示出与标准 FOLFIRI 相似的活性和疗效。

MGMT 启动子甲基化和残留 MGMT 蛋白表达的异质性可能是替莫唑胺在 MGMT 启动子甲基化患者中缺乏活性的原因，该甲基化通过仅定性测定法评估，即甲基化特异性 PCR (MSP)，已用作选择测定法用于患者注册已发表的试验。 探索性分析一致表明，通过数字 PCR (methylBEAMing) 定量评估 MGMT 启动子甲基化和通过免疫组织化学 (IHC) 定量评估 MGMT 蛋白表达作为替莫唑胺治疗的 mCRC 患者的潜在预测因素。 在随机 2 期 CAPTEM 与 FOLFIRI 二线试验中，IHC 保留 MGMT 阳性的患者在 PFS、OS 和疾病控制率方面的结果较差（DCR：与手臂的相互作用试验：P=0.028）。 在不同的试验中，任何残留的 MGMT 蛋白表达都与对替莫唑胺缺乏反应有关，这进一步支持对 MGMT IHC 阴性伴有基因甲基化（MGMT 沉默）的患者限制基于替莫唑胺的疗法。

错配修复缺陷/微卫星不稳定性 (MSI) 与多种烷化化疗药物（包括替莫唑胺）的先天耐药性有关，因为这些药物的细胞毒性严格依赖于功能性错配修复。 因此，MSI 高的 mCRC 患者被排除在基于替莫唑胺的治疗之外。

替莫唑胺可被视为 MSS 和 MGMT 沉默肿瘤患者的“靶向”化疗。 在这一亚组患者中，包括替莫唑胺、氟嘧啶类、伊立替康在内的强化三联前期方案与贝伐珠单抗相关，可能是分子高度选择的 mCRC 患者的一种新组合。

从这个基本原理出发，研究人员设计了这个 1b 期试验，评估 5-氟尿嘧啶、伊立替康、替莫唑胺和贝伐珠单抗 (FLIRT-bevacizumab) 的安全性、推荐剂量和初步活性，作为 MGMT 沉默和 MSS mCRC 患者的生物标志物指导的初始治疗。

该研究将包括对先前未治疗的 MGMT 沉默、MSS mCRC 受试者的治疗安全性的剂量递增评估。

3 + 3 设计将用于评估 FLIRT-贝伐珠单抗组合的最大耐受剂量 (MTD) 或最大测试剂量。

MTD 将定义为≥2/3 或≥2/6 受试者经历剂量限制性毒性 (DLT) 时的剂量水平。 当确定或达到 MTD 或最大测试剂量时，未来 II 期试验中要测试的 RP2D 将比 MTD 或最大测试剂量低一个剂量水平（如果未达到 MTD）。 在剂量递增期间，至少应有 6 名患者在 RD 处接受治疗。

治疗将包括四个 28 天周期的 FLIRT-贝伐珠单抗的诱导期，然后是每 14 天一次的 5-FU/LV-贝伐珠单抗维持方案，并根据每 1-5 天的剂量水平与per os temozolomide 联合使用诱导期结束时无进展性疾病的患者为 28 天。 患者将在基线和每 8 ± 1 周接受一次肿瘤评估，直到确认疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意、死亡，以先发生者为准。 治疗将持续到进行性疾病、不可接受的毒性或同意撤回。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

18

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 75年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 经组织学证实的结肠和/或直肠转移性腺癌。
  • 通过 PSQ (> 5%) 确认 MGMT 启动子甲基化，通过 IHC 确认 MGMT 表达缺失。
  • 通过多重 PCR 评估确认的 MSS 状态。
  • 在任何研究程序之前获得书面知情同意书。
  • 用于确认 MGMT 和 MSS 状态以及生物标志物分析的存档肿瘤组织（原发肿瘤和转移瘤或至少两者之一）的可用性。
  • 先前未接受过转移性疾病化疗的患者。
  • 根据 RECIST 1.1 至少有一个可测量的损伤。
  • 年龄≥18岁且≤75岁。
  • 如果患者 < 70 岁，则 ECOG PS ≤ 1；如果患者年龄为 70-75 岁，则 ECOG PS 为 0。
  • 预期寿命至少为 12 周。
  • 只有在辅助治疗结束和疾病复发的第一个证据之间过去超过 6 个月的情况下，才允许先前辅助氟嘧啶或氟嘧啶加奥沙利铂化疗。
  • 中性粒细胞 ≥1.5 x 109/L，血小板 ≥100 x 109/L，血红蛋白 ≥ 9 g/dl。
  • 总胆红素≤正常上限 (UNL) 的 1.5 倍，AST (SGOT) 和/或 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x UNL（或在肝转移的情况下 <5 x UNL），碱性磷酸酶≤ 2.5 x UNL（或在肝转移的情况下 <5 x UNL）。
  • 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 或血清肌酐 ≤1.5 x UNL。
  • 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须愿意使用研究者批准的充分避孕措施（屏障避孕措施或口服避孕药）。
  • 有生育能力的妇女在基线就诊时必须进行阴性血液妊娠试验。 对于该试验，有生育能力的女性被定义为所有青春期后的女性，除非她们绝经后至少 12 个月、已通过手术绝育或没有性生活。
  • 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间和最后一次试验治疗后 6 个月内避免怀孕。
  • 遵守协议的意愿和能力。
  • 愿意并能够提供足够的档案肿瘤样本 (FFPE) 用于分子筛查和探索性分析。 如果肿瘤块不可用，则至少需要 25 个 3 微米的未染色切片，用于带电荷的肿瘤载玻片。

排除标准：

  • 要求使用任何药物治疗禁忌使用任何研究药物，可能会干扰计划的治疗，影响患者的依从性或使患者处于治疗相关并发症的高风险中。
  • 通过多学科团队评估，转移性疾病被认为在前期或诱导治疗后可切除 R0。
  • 在研究前 4 周内对任何部位进行放射治疗。
  • 存在以下之一：DPYD2a (c.1905+1G>A)； DPYD13（约 1679 年 T>G）； DPYD D949V（c.2846 A>T）； DPYD IVS10 (c.1129-5923 C>G)。
  • 存在以下 UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5 之一； UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8（纯合基因型）。
  • 未经治疗的脑转移或脊髓压迫或原发性脑肿瘤。
  • 除非得到充分治疗，否则中枢神经系统疾病的病史或体检证据。
  • 活动性不受控制的感染或其他临床相关的伴随疾病禁忌化疗。
  • 出血素质或凝血病的证据。
  • 未控制的高血压和既往高血压危象或高血压脑病病史。
  • 具有临床意义（即 活跃）心血管疾病，例如脑血管意外（≤6 个月）、心肌梗塞（≤6 个月）、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭、需要药物治疗的严重心律失常。
  • 严重的血管疾病（例如 需要手术修复的主动脉瘤或最近的动脉血栓形成）在研究登记后 6 个月内。
  • 任何先前的静脉血栓栓塞 ≥ NCI CTCAE 4 级。
  • 首次研究治疗前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿或活动性胃肠道出血的病史。
  • 在入组前 30 天内或 2 个研究药物半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗。
  • 除了局限性基底细胞癌和鳞状细胞癌或原位宫颈癌外，在过去 3 年内诊断出其他并存的恶性肿瘤或恶性肿瘤。
  • 上消化道缺乏身体完整性、吸收不良综合征或无法口服药物。
  • 已知对试验药物过敏或对试验药物的任何其他成分过敏。
  • 根据制药公司的产品信息，任何禁忌与试验药物一起使用的合并药物。
  • 孕妇或哺乳期妇女。 在基线时妊娠试验呈阳性或未呈阳性的育龄妇女。 绝经后妇女必须已闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力。 性活跃的男性和女性（有生育能力）在研究期间和最后一次试验治疗后 6 个月内不愿采取避孕措施（屏障避孕措施或口服避孕药）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：FLIRT-贝伐珠单抗

贝伐珠单抗静脉输注 (IV)、伊立替康 IV、亚叶酸 (LV) IV、48 小时连续静脉输注 5-氟尿嘧啶 (5-FU)，每 14 天一次，与口服 (PO) 替莫唑胺联合使用，剂量逐渐增加每 28 天第 1-5 天的患者间水平。

治疗将包括四个 28 天周期的 FLIRT-贝伐珠单抗的诱导期，然后是每 14 天一次的 5-FU/LV-贝伐珠单抗维持方案，根据每 28 天第 1-5 天的剂量水平与 PO 替莫唑胺联合给药诱导期结束时无进展性疾病患者的天数。
药品：贝伐单抗
贝伐珠单抗 5 mg/kg 每 2 周静脉输注一次
药品：伊立替康
伊立替康 165 mg/sqm 每 2 周静脉输注一次
药品：亚叶酸
亚叶酸 200 mg/sqm 每 2 周静脉输注一次
药品：5氟尿嘧啶
48 小时连续静脉输注 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 3200 mg/sqm 每 2 周一次
药品：替莫唑胺
口服替莫唑胺，每 28 天在第 1-5 天期间在患者间水平逐步增加剂量。 （75 毫克/平方米；100 毫克/平方米；125 毫克/平方米或 150 毫克/平方米）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
评估安全性并确定 FLIRT-贝伐珠单抗组合在 MGMT 沉默和 MSS mCRC 患者中的推荐 2 期剂量，这些患者之前未接受晚期疾病治疗
大体时间：24个月
在未来的 2 期试验中要测试的 RD 将是低于 MTD 的一个剂量水平，或者如果未达到 MTD，则为最大测试剂量。 MTD 将定义为≥2/3 或≥2/6 受试者经历剂量限制性毒性的剂量水平。 在剂量递增期间，至少应有 6 名患者在 RD 处接受治疗。
24个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
通过 FLIRT 贝伐珠单抗获得的 ORR
大体时间：24个月
根据 RECIST 1.1 版评估 ORR
24个月
使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷 (EORTC QLQ-C30) 评估的生活质量
大体时间：24个月
每 8 周进行一次 EORTC QLQ-C30
24个月
使用欧洲癌症研究和治疗组织调查问卷-结直肠癌 29 (EORTC QLQ-CR29) 评估的生活质量
大体时间：24个月
每 8 周进行一次 EORTC QLQ-CR29
24个月
使用欧洲生活质量 5 维问卷 (EQ-5D-5L) 评估的生活质量
大体时间：24个月
EQ-5D-5L 每 8 周给药一次
24个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
评估存档肿瘤组织中的肿瘤生物标志物
大体时间：24个月
将在存档肿瘤组织中通过数字 PCR 甲基 BEAMing 对 MGMT 甲基化百分比进行量化。 将通过全外显子组测序评估存档肿瘤组织中的突变负荷。
24个月
评估纵向血液样本（血浆和 PBMC）中的血浆生物标志物
大体时间：24个月
MGMT 甲基化状态的数字 PCR 将在无细胞循环 DNA (cfDNA) 中进行。 将通过全外显子组测序评估 cfDNA 中的突变负荷。
24个月
FLIRT 贝伐珠单抗的 PFS
大体时间：24个月
FS 定义为从入组到首次记录由研究者评估确定的客观疾病进展或因任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。 PFS 将在最后一次可评估研究肿瘤评估的日期审查，该评估记录了活着的患者没有进行性疾病，在分析时研究和进展无进展。 在基线后没有肿瘤评估的存活患者将有时间在入组日期审查事件
24个月
FLIRT 贝伐珠单抗的 OS
大体时间：24个月
OS 定义为从入组到因任何原因死亡之日的时间。 对于在分析时仍然活着的患者，OS 时间将在已知患者还活着的最后一天删失。
24个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

调查人员

  • 首席研究员：Filippo Pietrantonio, MD、Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年1月1日

初级完成 (预期的)

2022年12月31日

研究完成 (预期的)

2023年1月1日

研究注册日期

首次提交

2020年12月22日

首先提交符合 QC 标准的

2020年12月29日

首次发布 (实际的)

2020年12月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年4月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年4月1日

最后验证

2022年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • INT 151/20

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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