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5FU/LV, MGMT Silenced, Microsatellite Stable 전이성 대장암에 대한 Irinotecan, Temozolomide 및 Bevacizumab.

2022년 4월 1일 업데이트: Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

MGMT 침묵 미세부수체 안정 전이성 대장암 환자의 1차 치료를 위한 5-플루오로우라실, 류코보린, 테모졸로마이드(FLIRT) 및 베바시주맙과 병용한 이리노테칸의 1b상 시험.

플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸(FOLFOXIRI)을 포함한 전이성 결장직장암(mCRC)의 세 가지 활성 세포독성제와 베바시주맙을 통한 항혈관신생 차단제를 결합한 선행 강화 치료는 생존율을 크게 향상시켰습니다. 단일 화학요법 약물에 대한 감수성/내성을 예측하는 데 사용할 수 있는 바이오마커가 없으며, 모든 활성 화학요법제의 동시 전달이 단일 약물에 대한 내성을 극복할 수 있습니다.

Temozolomide는 MGMT 메틸화 mCRC가 있는 화학 불응성 환자에서 약하지만 무시할 수 없는 활동(약 10%)을 나타냅니다. MGMT IHC-음성/MGMT 메틸화 및 MSS 암 환자에 대한 초점을 제한할 때 사전 치료된 환자에서 테모졸로마이드 기반 요법에 대한 반응률은 최대 20%까지 증가합니다. 테모졸로미드와 이리노테칸 및 플루오로피리미딘의 조합에 대해 임상 및 전임상 상승작용이 보고되었습니다. Temozolomide는 MSS 및 MGMT 침묵 종양 환자를 위한 "표적" 화학 요법으로 간주될 수 있습니다. 이 하위 환자 그룹에서 베바시주맙과 관련된 테모졸로마이드, 플루오로피리미딘, 이리노테칸을 포함하는 강화된 삼중항 선행 요법은 분자적으로 초선택된 mCRC 환자에서 새로운 조합이 될 수 있습니다.

이에 따라 연구자들은 MGMT 침묵 및 MSS mCRC가 있는 환자에서 5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 테모졸로마이드 및 베바시주맙 병용 요법의 안전성을 평가하는 공개, 단일 중심, 1b상 연구를 설계했습니다.

이 연구는 이전에 치료받지 않은 MGMT 침묵 MSS mCRC를 가진 피험자에서 치료의 안전성에 대한 용량 증량 평가로 구성됩니다. FLIRT-베바시주맙 조합의 최대 허용 용량(MTD) 또는 최대 시험 용량을 평가하기 위해 3 + 3 설계가 사용됩니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

mCRC에서 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸(FOLFOXIRI) 및 항혈관신생 차단제와 베바시주맙을 포함한 3가지 활성 세포독성제를 결합한 선행 강화 치료는 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS) 및 객관적 반응률(ORR)을 크게 개선했습니다. 표준 FOLFIRI 및 베바시주맙과 비교하여 RAS/BRAF 상태에 관계없이 특정 독성 비율이 더 높습니다. 강화된 요법의 장점은 다음과 같습니다. 1) 10-15% 이상의 환자가 조기 수행 상태 악화로 인해 2차 요법을 받지 않기 때문에 모든 사용 가능한 활성 약물에 노출됩니다. 2) 간 제한적이고 초기에 절제할 수 없는 간 전이가 있는 환자에서 높은 전이 R0/R1 전이 절제율(약 36%)을 달성할 가능성.

또한, 3상 TRIBE2 연구 결과에 따르면 진행성 질환 후 동일한 약제의 사전 계획된 재도입에 따른 강화된 선행 요법 FOLFOXIRI-bevacizumab은 사전 계획된 순차적 투여와 비교할 때 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련된 생존 이점을 제공했습니다. 절제 불가능한 mCRC 환자에서 FOLFOX-bevacizumab 및 FOLFIRI-bevacizumab. 따라서 FOLFOXIRI-bevacizumab 요법은 모든 주요 가이드라인에서 mCRC에 대한 가능한 선행 치료 옵션 중 하나로 권장되며, 주로 매우 공격적인 질병(예: 우측 및/또는 RAS 또는 BRAF 환자)을 가진 환자에게 임상 실습에 사용됩니다. 돌연변이). 특히, 단일 화학요법 약물에 대한 감수성/내성을 예측하는 데 사용할 수 있는 바이오마커가 없기 때문에 모든 활성 화학요법제의 동시 전달은 단일 약물에 대한 내성을 극복할 수 있습니다.

MGMT 프로모터 메틸화는 대장암의 약 40%에서 발견됩니다. MGMT 결핍은 테모졸로마이드를 포함한 여러 알킬화제의 투여 후 DNA 복구를 손상시킵니다. Temozolomide는 전처리된 MGMT 메틸화 mCRC 환자에서 제한된 단일 제제 활성(약 10%)을 나타냅니다. 임상적으로나 분자적으로 선별된 환자에서 테모졸로마이드와 잠재적 상승작용 약물인 이리노테칸(TEMIRI 요법)의 조합에 대한 유망한 활동이 보고되었습니다. 최근 2상 무작위 시험에서 테모졸로마이드(CAPTEM 요법)와 병용한 카페시타빈은 MGMT 메틸화 RAS 돌연변이 mCRC에 대한 2차 요법으로 표준 FOLFIRI와 관련하여 유사한 활성 및 효능을 나타냈습니다.

MGMT 프로모터 메틸화 및 잔여 MGMT 단백질 발현의 이질성은 선별 분석으로 사용되어 온 정성적 분석, 즉 메틸화 특이적 PCR(MSP)로 평가된 MGMT 프로모터 메틸화 환자에서 테모졸로마이드의 활성 부족을 설명할 수 있습니다. 발표된 시험에 환자 등록을 위해. 탐색적 분석은 디지털 PCR(methylBEAMing)을 통한 MGMT 프로모터 메틸화의 정량적 평가 및 면역조직화학(IHC)에 의한 MGMT 단백질 발현의 역할을 테모졸로미드로 치료받은 mCRC 환자의 잠재적인 예측 인자로 일관되게 보여주었습니다. 무작위 2상 CAPTEM 대 FOLFIRI 2차 임상시험에서 IHC에 의해 MGMT 양성이 유지된 환자는 PFS, OS 및 질병 통제율 측면에서 더 나쁜 결과를 보였습니다(DCR: 팔과의 상호작용 테스트: P=0.028). 잔류 MGMT 단백질 발현은 여러 시험에서 테모졸로마이드에 대한 반응 부족과 관련이 있으며, 유전자 메틸화(MGMT 침묵)와 결합된 MGMT IHC 음성 환자에 대한 테모졸로마이드 기반 요법의 제한을 추가로 뒷받침합니다.

불일치 복구 결핍/현미부수체 불안정성(MSI)은 테모졸로마이드를 비롯한 여러 알킬화 화학요법제에 대한 선천적 저항성과 관련이 있습니다. 이러한 제제의 세포독성은 기능적 불일치 복구에 엄격히 의존하기 때문입니다. 따라서 MSI가 높은 mCRC 환자는 temozolomide 기반 요법에서 제외됩니다.

Temozolomide는 MSS 및 MGMT 침묵 종양 환자를 위한 "표적" 화학 요법으로 간주될 수 있습니다. 이 하위 환자 그룹에서 베바시주맙과 관련된 테모졸로마이드, 플루오로피리미딘, 이리노테칸을 포함하는 강화된 삼중항 선행 요법은 분자적으로 과선택된 mCRC 환자에서 새로운 조합이 될 수 있습니다.

이러한 근거에서 연구자들은 MGMT 침묵 및 MSS mCRC 환자를 위한 바이오마커 유도 초기 요법으로서 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 테모졸로마이드 및 베바시주맙(FLIRT-베바시주맙)의 안전성, 권장 용량 및 예비 활성을 평가하는 이 1b상 시험을 설계했습니다.

이 연구는 이전에 치료받지 않은 MGMT 침묵 MSS mCRC를 가진 피험자에서 치료의 안전성에 대한 용량 증량 평가로 구성됩니다.

FLIRT-베바시주맙 조합의 최대 허용 용량(MTD) 또는 최대 시험 용량을 평가하기 위해 3 + 3 설계가 사용됩니다.

MTD는 ≥2/3 또는 ≥2/6 피험자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 용량 수준으로 정의됩니다. MTD 또는 최대 테스트 용량이 결정되거나 도달한 경우 향후 2상 시험에서 테스트할 RP2D는 MTD 또는 최대 테스트 용량(MTD에 도달하지 않을 경우)보다 한 단계 낮은 용량 수준이 됩니다. 용량을 증량하는 동안 최소 6명의 환자가 RD에서 치료를 받아야 합니다.

치료는 FLIRT-베바시주맙의 4회 28일 주기의 유도 기간에 이어 매 1-5일에 걸쳐 용량 수준에 따라 per os temozolomide와 병용하여 14일마다 투여되는 5-FU/LV-베바시주맙의 유지 요법으로 구성됩니다. 유도 기간 말기에 진행성 질환이 없는 환자의 경우 28일. 환자는 기준선에서 그리고 확인된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 동의 철회, 사망 중 먼저 발생하는 시점까지 8 ± 1주마다 종양 평가를 받게 됩니다. 치료는 진행성 질병, 허용할 수 없는 독성 또는 동의 철회까지 계속됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (예상)

18

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 결장 및/또는 직장의 조직학적으로 확인된 전이성 선암.
  • PSQ(> 5%)에 의한 MGMT 프로모터 메틸화 및 IHC에 의한 MGMT 발현 부재를 확인했습니다.
  • 다중 PCR에 의해 평가된 확인된 MSS 상태.
  • 모든 연구 절차 이전에 얻은 서면 동의서.
  • MGMT 및 MSS 상태 확인 및 바이오마커 분석을 위한 보관 종양 조직(원발 종양 및 전이 또는 둘 중 적어도 하나)의 가용성.
  • 이전에 전이성 질환에 대한 화학 요법으로 치료받지 않은 환자.
  • RECIST 1.1에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 병변.
  • 연령≥18및 ≤ 75세.
  • 환자가 70세 미만인 경우 ECOG PS ≤ 1; 환자가 70-75세인 경우 ECOG PS 0.
  • 기대 수명은 최소 12주입니다.
  • 이전 보조제 플루오로피리미딘 또는 플루오로피리미딘 + 옥살리플라틴 화학요법은 보조제 요법 종료와 질병 재발의 첫 증거 사이에 6개월 이상이 경과한 경우에만 허용되었습니다.
  • 호중구 ≥1.5 x 109/L, 혈소판 ≥100 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 9g/dl.
  • 총 빌리루빈 ≤1.5 정상 상한치(UNL), AST(SGOT) 및/또는 ALT(SGPT) ≤ 2.5 x UNL(또는 간 전이의 경우 <5 x UNL), 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5 x UNL( 또는 간 전이의 경우 <5 x UNL).
  • 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분 또는 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x UNL.
  • 가임 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 조사자가 승인한 적절한 피임법(장벽 피임법 또는 경구 피임법)을 기꺼이 사용해야 합니다.
  • 가임 여성은 기준선 방문 시 혈액 임신 검사 결과 음성이어야 합니다. 이 실험에서 가임 여성은 최소 12개월 동안 폐경 후이거나 외과적으로 불임이거나 성적으로 비활성인 경우를 제외하고 사춘기 이후의 모든 여성으로 정의됩니다.
  • 피험자와 그 파트너는 시험 기간 동안 그리고 마지막 시험 치료 후 6개월까지 임신을 피하려는 의지가 있어야 합니다.
  • 프로토콜을 준수할 의지와 능력.
  • 분자 스크리닝 및 탐색적 분석에 사용할 수 있는 적절한 보관 종양 샘플(FFPE)을 기꺼이 제공할 수 있습니다. 종양 블록을 사용할 수 없는 경우, 대전된 종양 슬라이드에서 최소 25개의 3미크론 염색되지 않은 절편이 필요합니다.

제외 기준:

  • 연구 약물의 사용을 금하고, 계획된 치료를 방해할 수 있고, 환자 순응도에 영향을 미치거나 환자를 치료 관련 합병증의 고위험에 빠뜨릴 수 있는 약물 치료에 대한 요구 사항.
  • 다학제적 팀 평가를 통해 R0이 선행 요법 또는 유도 요법 후에 절제 가능한 것으로 간주되는 전이성 질환.
  • 연구 전 4주 이내에 임의의 부위에 대한 방사선 요법.
  • 다음 중 하나의 존재: DPYD2a(c.1905+1G>A); DPYD13(c.1679 T>G); DPYD D949V(c.2846 A>T); DPYD IVS10(c.1129-5923 C>G).
  • 다음 UGT1A1 1(TA)6/UGT1A1 36(TA)5 중 하나의 존재; UGT1A1 28(TA)7/UGT1A1 37(TA)8(동형접합 유전자형).
  • 치료되지 않은 뇌 전이 또는 척수 압박 또는 원발성 뇌종양.
  • 적절하게 치료하지 않는 한 중추 신경계 질환의 신체 검사에서 병력 또는 증거.
  • 통제되지 않는 활동성 감염 또는 화학 요법 투여를 금하는 기타 임상적으로 관련된 수반되는 질병.
  • 출혈 체질 또는 응고 병증의 증거.
  • 조절되지 않는 고혈압 및 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 과거력.
  • 임상적으로 유의미한(즉, 활동성) 심혈관 질환, 예를 들어 뇌혈관 사고(≤6개월), 심근 경색(≤6개월), 불안정 협심증, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 등급 II 이상의 울혈성 심부전, 약물 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥.
  • 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 동맥 혈전증) 연구 등록 6개월 이내.
  • 이전의 모든 정맥 혈전색전증 ≥ NCI CTCAE 등급 4.
  • 첫 연구 치료 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장 천공, 복강 내 농양 또는 활동성 위장관 출혈의 병력.
  • 등록 전 30일 이내 또는 2개의 연구 제제 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 임의의 연구 약물로 치료.
  • 공존하는 다른 악성 종양 또는 국소 기저 및 편평 세포 암종 또는 자궁경부암을 제외하고 지난 3년 이내에 진단된 악성 종양.
  • 상부 위장관의 물리적 무결성 부족, 흡수 장애 증후군 또는 경구 약물 복용 불능.
  • 시험 약물에 대한 알려진 과민성 또는 시험 약물의 다른 구성 요소에 대한 과민성.
  • 제약 회사의 제품 정보에 따라 시험약과 함께 사용하는 것이 금기인 모든 병용 약물.
  • 임산부 또는 수유부. 기준선에서 임신 테스트가 양성이거나 전혀 없는 가임 여성. 폐경 후 여성은 가임 가능성이 있는 것으로 간주되기 위해 최소 12개월 동안 무월경 상태여야 합니다. 연구 기간 동안 및 마지막 시험 치료 후 6개월까지 피임법(장벽 피임법 또는 경구 피임법)을 시행하지 않으려는 성적으로 활동적인 남성 및 여성(가임 가능성).

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 순차적 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: FLIRT-베바시주맙

베바시주맙 정맥내 주입(IV), 이리노테칸 IV, 류코보린(LV) IV, 5-플루오로우라실(5-FU)의 48시간 연속 정맥내 주입, 14일마다 제공, 경구(PO) 테모졸로마이드와 병용하여 28일마다 1-5일에 걸쳐 환자간 수준.

치료는 FLIRT-베바시주맙의 4회 28일 주기의 유도 기간에 이어 28일마다 1-5일에 걸쳐 용량 수준에 따라 PO 테모졸로마이드와 병용하여 14일마다 투여되는 5-FU/LV-베바시주맙의 유지 요법으로 구성됩니다. 유도 기간 말기에 진행성 질환이 없는 환자의 경우 일.
의약품: 베바시주맙
2주마다 베바시주맙 5 mg/kg 정맥내 주입
의약품: 이리노테칸
2주마다 이리노테칸 165 mg/sqm 정맥 주입
의약품: 류코보린
2주마다 류코보린 200 mg/sqm 정맥내 주입
의약품: 5플루오로우라실
2주마다 5-플루오로우라실(5-FU) 3200mg/sqm을 48시간 연속 정맥 주입
의약품: 테모졸로마이드
28일마다 1-5일에 걸쳐 환자 간 수준에서 점진적인 용량 증가가 있는 경구 테모졸로마이드. (75mg/sqm; 100mg/sqm; 125mg/sqm 또는 150mg/sqm)

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
이전에 진행성 질환에 대해 치료를 받지 않은 MGMT 침묵 및 MSS mCRC 환자에서 FLIRT-베바시주맙 조합의 안전성을 평가하고 권장되는 2상 용량을 결정하기 위해
기간: 24개월
향후 2상 시험에서 테스트할 RD는 MTD보다 한 단계 낮거나 MTD에 도달하지 않을 경우 최대 테스트 용량이 될 것입니다. MTD는 ≥2/3 또는 ≥2/6 피험자가 용량 제한 독성을 경험하는 용량 수준으로 정의됩니다. 용량을 증량하는 동안 최소 6명의 환자가 RD에서 치료를 받아야 합니다.
24개월

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
FLIRT 베바시주맙으로 얻은 ORR
기간: 24개월
RECIST 버전 1.1에 따라 ORR을 평가하려면
24개월
삶의 질 설문지(EORTC QLQ-C30)를 사용하여 평가한 삶의 질
기간: 24개월
8주마다 EORTC QLQ-C30 투여
24개월
유럽 ​​암 연구 및 치료 기구 삶의 질 설문지-대장암 29(EORTC QLQ-CR29)를 사용하여 평가한 삶의 질
기간: 24개월
8주마다 시행되는 EORTC QLQ-CR29
24개월
유로 삶의 질 5차원 설문지(EQ-5D-5L)를 사용하여 평가한 삶의 질
기간: 24개월
EQ-5D-5L 8주마다 투여
24개월

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
보관 종양 조직에서 종양 바이오마커 평가
기간: 24개월
디지털 PCR methylBEAMing에 의한 MGMT 메틸화 백분율의 정량화는 보관 종양 조직에서 수행됩니다. 돌연변이 부하는 전체 엑솜 시퀀싱을 통해 보관 종양 조직에서 평가됩니다.
24개월
세로 혈액 샘플(혈장 및 PBMC)에서 혈장 바이오마커 평가
기간: 24개월
MGMT 메틸화 상태에 대한 디지털 PCR은 무세포 순환 DNA(cfDNA)에서 수행됩니다. 돌연변이 로드는 전체 엑솜 시퀀싱을 통해 cfDNA에서 평가됩니다.
24개월
FLIRT 베바시주맙의 PFS
기간: 24개월
FS는 등록 시점부터 조사자 평가에 의해 결정된 객관적인 질병 진행의 첫 문서화 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됩니다. PFS는 생존하고, 연구 중이고, 분석 시점에 진행이 없는 환자에 대한 진행성 질환의 부재를 문서화하는 연구 종양 평가에서 마지막으로 평가할 수 있는 날짜에 검열될 것입니다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 살아있는 환자는 등록 날짜에 검열된 이벤트까지의 시간을 갖습니다.
24개월
FLIRT 베바시주맙의 OS
기간: 24개월
OS는 등록 시점부터 어떠한 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의됩니다. 분석 시점에 아직 살아있는 환자의 경우 OS 시간은 환자가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 중단됩니다.
24개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

수사관

  • 수석 연구원: Filippo Pietrantonio, MD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2021년 1월 1일

기본 완료 (예상)

2022년 12월 31일

연구 완료 (예상)

2023년 1월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2020년 12월 22일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2020년 12월 29일

처음 게시됨 (실제)

2020년 12월 30일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 4월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 4월 1일

마지막으로 확인됨

2022년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • INT 151/20

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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