Безопасность, переносимость и фармакокинетика EVT801 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты любого пола, которым на момент включения в исследование исполнилось 18 лет.
2. Гистологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли, не отвечающие на стандартное лечение или для которых стандартное лечение недоступно или не подходит.
3. Заболевание, поддающееся измерению или оценке в соответствии с критериями RECIST 1.1.
4. Статус производительности ECOG <2.
5. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, по мнению исследователя.
6. Способны и готовы предоставить архивные образцы опухоли или пройти биопсию опухоли перед лечением, если это возможно; субъекты должны быть в состоянии предоставить по крайней мере один образец опухолевой ткани (архив или биопсия до лечения), чтобы иметь право на участие.
7. Письменное, подписанное и датированное информированное согласие на участие в этом исследовании в формате, одобренном комитетом по этике.

8. Адекватная функция органов и костного мозга во время скрининга, в том числе:

   Гематология:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1,5 x 109/л.
   • Количество тромбоцитов >75 x 109/л.
   • Гемоглобин > 90 г/л (без трансфузий не менее 2 недель).

   Почечная функция:

   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ), основанная на расчете MDRD (модификация диеты при заболеваниях почек), ≥60 мл/мин/1,73 м2.
   • Креатинин ≤1,5 ​​мг/дл (≤132,6 мкмоль/л).
   • Тест-полоска для мочи на протеинурию <2+. Субъекты, у которых при анализе мочи с измерительной полоской обнаружена протеинурия ≥2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать ≤1,0 г белка за 24 часа ИЛИ соотношение белок/креатинин в моче ≤1,0.

   Функция печени:

   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (<2 x ВГН для пациентов с подозрением на синдром Жильбера).
   • АСТ и АЛТ <2,5 х ВГН (<5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени).
   • Щелочная фосфатаза <3 х ВГН (<5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени или костях).

   Коагуляция:

   • Протромбиновое время (ПВ) <1,5 х ВГН.
   • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,5 x ВГН.
   • Международное нормализованное отношение (МНО) <1,5 x ВГН (или в пределах целевого диапазона при профилактической антикоагулянтной терапии).
9. Воздействие EVT801 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; субъекты женского пола должны будут продемонстрировать отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование, а субъекты, кормящие грудью, должны быть исключены. Фертильные мужчины (как определено в разделе 5.5) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение 90 дней после последней дозы EVT801 в соответствии с последней версией Руководства по контрацепции CTFG.
10. Способен и желает, по мнению исследователя, пройти все требуемые протоколом процедуры лечения, обследования и посещения. Это должно включать в себя способность субъекта соблюдать ежедневный самостоятельный прием пероральной терапии или надежные средства лечения, которые должны назначаться надежной третьей стороной, такой как родственник или лицо, осуществляющее уход. Субъекты также должны иметь возможность и желание пройти магнитно-резонансную томографию и получить контрастные вещества, содержащие гадолиний.

Дополнительные критерии включения для этапа 2:

1. Субъекты с гистологически подтвержденным диагнозом распространенной почечно-клеточной карциномы (стадия 2A) или распространенной саркомы мягких тканей (стадия 2B).
2. Субъекты, которые подходят и готовы предоставить две биопсии опухолевой ткани (до лечения и во время лечения).

Критерий исключения:

1. Недавняя история противоопухолевой терапии, назначаемой с целью лечения рака до включения в исследование, включая фармакологические препараты, хирургические процедуры или лучевую терапию; разрешается симптоматическое лечение, такое как обезболивание или стероиды; паллиативная лучевая терапия разрешена при условии, что она завершена не менее чем за две недели до включения в исследование. Период исключения будет адаптирован к предыдущей линии терапии: 6 недель для алкилирующих агентов типа азотистого иприта, 4 недели для моноклональных антител, 3 недели для стандартной химиотерапии и 2 недели или 5 периодов полураспада для низкомолекулярных целевых агентов и гормональной терапии.

2. Любая нерешенная токсичность от предшествующего лечения степени ≥2 в соответствии с версией 5.0 NCI CTCAE, за исключением алопеции, витилиго, дополнительных и стабильных эндокринных нарушений после иммуноонкологического лечения или аномальных лабораторных показателей в диапазонах, определенных в критериях включения.

   Субъекты с невропатией ≥2 степени и субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате участия в исследовании не обосновано, могут быть включены только после консультации с ведущим исследователем.

3. Опухоли ЦНС: симптоматические или стероидозависимые поражения. Вылеченные поражения приемлемы.
4. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, если лечение не проводилось с лечебной целью и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥2 лет до включения в исследование; субъекты с историей адекватно леченного немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки могут быть включены, если нет признаков остаточного заболевания.
5. Текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании или участие в течение 28 дней до включения в исследование.

6. Клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, в том числе:

   • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы.
   • История или текущие данные о клинически значимых или неконтролируемых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии или нарушениях проводимости.
   • Острые коронарные синдромы, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или процедуры, включая аортокоронарное шунтирование (АКШ) или коронарную ангиопластику в течение 6 месяцев до скрининга.
   • Неконтролируемая гиперкалиемия.
   • Среднее значение (на основе среднего значения скрининга трех повторных ЭКГ) скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс (для женщин) и > 450 мс (для мужчин), полученное из 3 последовательных ЭКГ, или с интервалом QT > 500 мс для одной из ЭКГ во время скринингового визита и перед введением дозы D1.
7. Любое заболевание желудочно-кишечного тракта, которое делает субъект неспособным принимать пероральные лекарства или может повлиять на всасывание пероральных лекарств (например, воспалительные заболевания кишечника, синдром мальабсорбции, потребность в парентеральном питании).
8. Активный геморрагический синдром или наличие опухоли в контакте с крупными сосудами (например, шеи, средостения, забрюшинного пространства).
9. Острая инфекция в течение 1 недели до начала исследуемого лечения.
10. Диагноз SARS-CoV-2, подтвержденный ПЦР в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, за исключением случаев полного разрешения без остаточных симптомов.
11. Известные активные инфекции, включая гепатит B (HbsAg положительный), гепатит C или ВИЧ, не подходят; субъекты с пролеченной инфекцией HBV или HCV с отрицательной или стабильной ПЦР на РНК HBV или HCV имеют право; субъекты с разрешившейся инфекцией HBV (анти-HBc-положительные и HBsAg-отрицательные) подходят; субъекты с антителами к ВГС имеют право на участие, если ПЦР на РНК ВГС отрицательный.
12. Любое ранее существовавшее или сопутствующее заболевание или патология, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск безопасности, связанный с введением EVT801, или исказить результаты исследования.
13. Тяжелые аллергические реакции в анамнезе на любые неизвестные аллергены или на любые компоненты исследуемого препарата или на любой другой ингибитор VEGFR3.
14. Субъекты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются умеренными и/или сильными ингибиторами CYP3A4, которые могут влиять на метаболизм EVT801, должны быть исключены.
15. Субъекты, не охваченные системой медицинского страхования.
16. Субъекты, лишенные свободы по судебному или административному решению, больные, помещенные в социальное учреждение или в отношении которых установлена ​​мера правовой защиты, больные, госпитализированные без их согласия или находящиеся в чрезвычайной ситуации.