Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af EVT801 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Emner af ethvert køn, der er ≥18 år på tidspunktet for studiestart.
2. Histologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som ikke reagerer på standardbehandling, eller som ingen standardbehandling er tilgængelig eller passende for.
3. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
4. ECOG ydeevnestatus <2.
5. Forventet levetid på mere end 3 måneder efter efterforskerens vurdering.
6. i stand til og villig til at levere arkiverede tumorprøver eller til at gennemgå tumorbiopsi før behandling, hvis det er muligt; forsøgspersoner skal være i stand til at levere mindst én tumorvævsprøve (arkiveret eller før-behandlingsbiopsi) for at være berettiget.
7. Skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse i et format godkendt af den etiske komité.

8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion på screeningstidspunktet, herunder:

   Hæmatologi:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >1,5 x 109/L.
   • Blodpladetal på >75 x 109/L.
   • Hæmoglobin > 90g/L (uden transfusion i mindst 2 uger).

   Nyrefunktion:

   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR), baseret på MDRD (modifikation af diæt ved nyresygdom) beregning, på ≥60 ml/min/1,73 m2.
   • Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (≤132,6 μmol/L).
   • Urinpind til proteinuri <2+. Forsøgspersoner, der opdages at have ≥2+ proteinuri ved urinprøve med oliepind, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤1,0 g protein på 24 timer ELLER Urinprotein/kreatinin-forhold ≤1,0.

   Leverfunktion:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (<2 x ULN for forsøgspersoner med mistanke om Gilberts syndrom).
   • ASAT og ALAT <2,5 x ULN (<5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede).
   • Alkalisk fosfatase <3 x ULN (<5 x ULN, hvis der er lever- eller knoglemetastaser).

   Koagulering:

   • Protrombintid (PT) <1,5 x ULN.
   • Partiel tromboplastintid (PTT) <1,5 x ULN.
   • International normalized ratio (INR) <1,5 x ULN (eller inden for målområdet, hvis der er på profylaktisk antikoaguleringsterapi).
9. Effekten af ​​EVT801 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (f. hormonelle præventionsmetoder eller barrieremetoder) før studiestart og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i en periode på 6 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin; Kvindelige forsøgspersoner skal demonstrere en negativ serumgraviditetstest før studiestart, og forsøgspersoner, der ammer, bør udelukkes. Fertile mænd (som defineret i afsnit 5.5) skal acceptere at bruge passende prævention op til 90 dage efter den sidste dosis af EVT801 i henhold til den seneste version af CTFG præventionsvejledning.
10. I stand til og villig, efter investigators vurdering, at opfylde alle protokolkrævede behandlinger, undersøgelser og besøg. Dette skal omfatte forsøgspersonens evne til at overholde daglig selvadministration af en oral terapi eller pålidelige metoder til behandling, der kan administreres af en pålidelig tredjepart, såsom en pårørende eller omsorgsperson. Forsøgspersoner skal også kunne og være villige til at gennemgå magnetisk resonansbilleddannelse og modtage gadoliniumholdige kontrastmidler.

Yderligere inklusionskriterier for trin 2:

1. Personer med en histologisk bekræftet diagnose af fremskreden nyrecellekarcinom (stadie 2A) eller fremskreden bløddelssarkom (stadie 2B).
2. Forsøgspersoner, der er egnede og villige til at give to biopsier af tumorvæv (forbehandling og efterbehandling).

Ekskluderingskriterier:

1. Nylig historie med antitumorterapi administreret med den hensigt at behandle cancer forud for studiestart, inklusive farmakologiske midler, kirurgiske procedurer eller strålebehandling; symptomatiske behandlinger såsom analgesi eller steroider er tilladt; Palliativ strålebehandling er tilladt, forudsat at den er afsluttet mindst to uger før studiestart. Eksklusionsperioden vil blive tilpasset den tidligere behandlingslinje: 6 uger for alkyleringsmidler af nitrogen-senneptype, 4 uger for monoklonale antistoffer, 3 uger for standardkemoterapi og 2 uger eller 5 halveringstider for små molekyle-målrettede midler og hormonbehandling.

2. Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling af grad ≥2 i henhold til NCI CTCAE version 5.0, bortset fra alopeci, vitiligo, supplerede og stabile endokrine lidelser efter immunonkologisk behandling eller unormale laboratorieparametre inden for de områder, der er defineret i inklusionskriterierne.

   Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati og forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesdeltagelse, må kun inkluderes efter konsultation med den ledende investigator.

3. CNS-tumorer: symptomatiske eller steroidafhængige læsioner. Behandlede læsioner er acceptable.
4. Anamnese med en anden primær malignitet, medmindre den er behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom i ≥2 år før studiestart; forsøgspersoner med en anamnese med tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer eller overfladisk blærecancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen kan tilmeldes, hvis der ikke er tegn på resterende sygdom.
5. Aktuel deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg eller deltagelse inden for 28 dage før studiestart.

6. Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, herunder:

   • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association (NYHA) Grade ≥2).
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, som bestemt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram.
   • Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikante eller ukontrollerede hjertearytmier, atrieflimren eller ledningsabnormitet.
   • Akutte koronare syndromer, myokardieinfarkt, ustabil angina eller procedurer, herunder koronar bypasstransplantation (CABG) eller koronar angioplastik inden for 6 måneder før screening.
   • Ukontrolleret hyperkaliæmi.
   • Gennemsnit (baseret på middelværdi af screening af tredobbelte EKG'er) hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek (for kvinder) og > 450 msek (for mænd) opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er eller med QT-interval > 500 msek for et af EKG'erne ved screeningsbesøg og D1 prædosis.
7. Enhver sygdom i mave-tarmkanalen, som gør forsøgspersonen ude af stand til at tage oral medicin, eller som kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin (f. inflammatorisk tarmsygdom, malabsorptionssyndrom, krav om parenteral ernæring).
8. Aktivt hæmoragisk syndrom eller tilstedeværelse af tumor i kontakt med store kar (f. hals, mediastinum, retroperitoneum).
9. Akut infektion inden for 1 uge før start af undersøgelsesbehandling.
10. Diagnose af SARS-CoV-2, bekræftet af PCR inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, medmindre den er fuldstændig løst uden resterende symptomer.
11. Kendte aktive infektioner inklusive hepatitis B (HbsAg-positiv), hepatitis C eller HIV er ikke kvalificerede; individer med behandlet HBV- eller HCV-infektion med negativ eller stabil PCR for HBV eller HCV-RNA er kvalificerede; forsøgspersoner med løst HBV-infektion (anti-HBc-positiv og HBsAg-negativ) er kvalificerede; forsøgspersoner med HCV-antistoffer er berettigede, hvis negativ PCR for HCV-RNA.
12. Enhver allerede eksisterende eller interkurrent sygdom eller patologi, som efter investigators vurdering har potentialet til at øge sikkerhedsrisikoen forbundet med administration af EVT801 eller til at forvirre resultaterne af undersøgelsen.
13. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner over for ukendte allergener eller over for komponenter i undersøgelseslægemidlet eller over for enhver anden VEGFR3-hæmmer.
14. Personer, der får medicin eller stoffer, der er moderate og/eller potente CYP3A4-hæmmere, som kan have en effekt på metabolismen af ​​EVT801, bør udelukkes.
15. Emner, der ikke er omfattet af et sygesikringssystem.
16. Frihedsberøvede forsøgspersoner ved en retslig eller administrativ afgørelse, patient indlagt på en social institution, eller som er under en foranstaltning af retsbeskyttelse, patient indlagt uden samtykke, eller som er i en nødsituation.