Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för EVT801 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner oavsett kön som är ≥18 år vid tidpunkten för studiestart.
2. Histologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande solida tumörer som inte svarar på standardbehandling eller för vilka ingen standardbehandling är tillgänglig eller lämplig.
3. Mätbar eller utvärderbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.
4. ECOG-prestandastatus <2.
5. Förväntad livslängd på mer än 3 månader, enligt utredarens uppfattning.
6. Kan och är villig att tillhandahålla arkiverade tumörprover, eller att genomgå förbehandling tumörbiopsi om möjligt; försökspersonerna måste kunna tillhandahålla minst ett tumörvävnadsprov (arkiverad biopsi eller biopsi före behandling) för att vara berättigade.
7. Skriftligt, undertecknat och daterat informerat samtycke att delta i denna studie i ett format som godkänts av etikkommittén.

8. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion vid tidpunkten för screening, inklusive:

   Hematologi:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) >1,5 x 109/L.
   • Trombocytantal på >75 x 109/L.
   • Hemoglobin > 90g/L (utan transfusion i minst 2 veckor).

   Njurfunktion:

   • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR), baserad på MDRD (modifiering av diet vid njursjukdom) beräkning, på ≥60 ml/min/1,73 m2.
   • Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (≤132,6 μmol/L).
   • Urinsticka för proteinuri <2+. Försökspersoner som upptäckts ha ≥2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤1,0 g protein inom 24 timmar ELLER Urinprotein/kreatininförhållande ≤1,0.

   Leverfunktion:

   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (<2 x ULN för försökspersoner med misstänkt Gilberts syndrom).
   • ASAT och ALAT <2,5 x ULN (<5 x ULN om levermetastaser finns).
   • Alkaliskt fosfatas <3 x ULN (<5 x ULN om lever- eller benmetastaser förekommer).

   Koagulering:

   • Protrombintid (PT) <1,5 x ULN.
   • Partiell tromboplastintid (PTT) <1,5 x ULN.
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) <1,5 x ULN (eller inom målområdet vid profylaktisk antikoaguleringsbehandling).
9. Effekterna av EVT801 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (t. hormonell eller barriärmetod för preventivmedel) före studiestart och under hela studiedeltagandet och under en period av 6 månader efter den sista dosen av studiemedicinering; Kvinnliga försökspersoner kommer att behöva visa ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart och ammande försökspersoner bör uteslutas. Fertila män (enligt definitionen i avsnitt 5.5) måste gå med på att använda adekvat preventivmedel upp till 90 dagar efter den sista dosen av EVT801 enligt den senaste versionen av CTFG Contraception Guidance.
10. Kunna och vill, enligt utredarens bedömning, uppfylla alla protokollkrävda behandlingar, utredningar och besök. Detta måste inkludera förmågan för patienten att följa den dagliga självadministrationen av en oral terapi, eller tillförlitliga metoder för behandling som kan administreras av en pålitlig tredje part, såsom en släkting eller vårdgivare. Försökspersoner måste också kunna och vilja genomgå magnetisk resonanstomografi och att ta emot gadoliniuminnehållande kontrastmedel.

Ytterligare inkluderingskriterier för steg 2:

1. Försökspersoner med en histologiskt bekräftad diagnos av avancerad njurcellscancer (stadium 2A) eller avancerad mjukdelssarkom (stadium 2B).
2. Försökspersoner som är lämpliga och villiga att ge två biopsier av tumörvävnad (förbehandling och efterbehandling).

Exklusions kriterier:

1. Ny historia av antitumörterapi administrerad med avsikt att behandla cancer innan studiestart, inklusive farmakologiska medel, kirurgiska ingrepp eller strålbehandling; symtomatiska behandlingar såsom analgesi eller steroider är tillåtna; Palliativ strålbehandling är tillåten, förutsatt att den är avslutad minst två veckor före studiestart. Uteslutningsperioden kommer att anpassas till den tidigare behandlingslinjen: 6 veckor för alkylerande medel av kvävesenapstyp, 4 veckor för monoklonala antikroppar, 3 veckor för standardkemoterapi och 2 veckor eller 5 halveringstider för medel som riktar sig till små molekyler och hormonbehandling.

2. All olöst toxicitet från tidigare behandling av grad ≥2, enligt NCI CTCAE version 5.0, förutom alopeci, vitiligo, kompletterade och stabila endokrina störningar efter immunonkologisk behandling eller onormala laboratorieparametrar inom de intervall som definieras i inklusionskriterierna.

   Försökspersoner med grad ≥2 neuropati, och försökspersoner med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av deltagande i studien, får endast inkluderas efter samråd med den ledande prövaren.

3. CNS-tumörer: symtomatiska eller steroidberoende lesioner. Botade lesioner är acceptabla.
4. Anamnes på en annan primär malignitet, såvida den inte behandlats med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom i ≥2 år innan studiestart; försökspersoner med en historia av adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller ytlig blåscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen kan inkluderas om det inte finns några tecken på kvarvarande sjukdom.
5. Aktuellt deltagande i en annan interventionell klinisk prövning, eller deltagande inom 28 dagar före studiestart.

6. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion, inklusive:

   • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥2).
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bestämt med MUGA-skanning eller ekokardiogram.
   • Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikanta eller okontrollerade hjärtarytmier, förmaksflimmer eller överledningsstörningar.
   • Akuta kranskärlssyndrom, hjärtinfarkt, instabil angina eller ingrepp inklusive kranskärlsbypasstransplantation (CABG) eller kranskärlsplastik inom 6 månader före screening.
   • Okontrollerad hyperkalemi.
   • Medelvärde (baserat på medelvärde för screening av triplikat EKG) vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms (för kvinnor) och > 450 ms (för män) erhållet från 3 på varandra följande EKG eller med QT-intervall > 500 ms för ett av EKG:n vid screeningbesök och D1-fördos.
7. Varje sjukdom i mag-tarmkanalen som gör att patienten inte kan ta orala mediciner, eller som kan påverka absorptionen av orala läkemedel (t. inflammatorisk tarmsjukdom, malabsorptionssyndrom, krav på parenteral näring).
8. Aktivt hemorragiskt syndrom, eller närvaro av tumör i kontakt med stora kärl (t. hals, mediastinum, retroperitoneum).
9. Akut infektion inom 1 vecka innan studiebehandling påbörjas.
10. Diagnos av SARS-CoV-2, bekräftad med PCR inom 3 månader före start av studiebehandling, såvida inte helt löst utan kvarvarande symtom.
11. Känd aktiv infektion inklusive hepatit B (HbsAg-positiv), hepatit C eller HIV är inte kvalificerade; patienter med behandlad HBV- eller HCV-infektion med negativ eller stabil PCR för HBV eller HCV-RNA är berättigade; försökspersoner med löst HBV-infektion (anti-HBc-positiv och HBsAg-negativ) är berättigade; försökspersoner med HCV-antikroppar är berättigade om negativ PCR för HCV-RNA.
12. Alla redan existerande eller interkurrenta sjukdomar eller patologier som, enligt utredarens bedömning, har potential att öka säkerhetsrisken förknippad med administrering av EVT801, eller att förvirra studiens resultat.
13. Historik med allvarliga allergiska reaktioner mot okända allergener eller mot någon del av studieläkemedlet eller mot någon annan VEGFR3-hämmare.
14. Patienter som får mediciner eller substanser som är måttliga och/eller potenta CYP3A4-hämmare som kan ha en effekt på metabolismen av EVT801 bör uteslutas.
15. Ämnen som inte omfattas av ett sjukförsäkringssystem.
16. Försökspersoner som är frihetsberövade genom ett rättsligt eller administrativt beslut, patient som tagits in på en social institution eller som är under en åtgärd av rättsskydd, patient som är inlagd på sjukhus utan samtycke eller som befinner sig i en nödsituation.