Регорафениб после прогрессирования терапии атезолизумабом в сочетании с бевацизумабом при распространенном ГЦК (HCC)

Критерии включения:

1. Диагностика ГЦК в соответствии с рекомендациями AASLD
2. Заболевание, не поддающееся радикальному лечению (например, хирургия, трансплантация, радиочастотная абляция)
3. Предшествующее лечение комбинацией атезолизумаба и бевацизумаба в качестве терапии 1-й линии при неоперабельной ГЦК
4. Прогрессирование после лечения атезолизумабом плюс бевацизумаб. Продолжительность лечения атезолизумабом плюс бевацизумаб должна составлять 2 последовательных цикла лечения или более
5. Восстановление до степени ≤ 1 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
6. Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель и более
7. Возраст ≥ 19 лет
8. Статус производительности ECOG 0, 1

9. Адекватная гематологическая функция

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   2. Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
   3. Гемоглобин ≥ 10 г/дл

10. Адекватная функция почек

    1. креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта) И
    2. соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,1 мг/ммоль) или белок в суточной моче < 1 г
11. Оценка по Чайлд-Пью 5 или 6
12. Общий билирубин ≤ 2 мг/дл (≤ 34,2 мкмоль/л)
13. Сывороточный альбумин > 2 г/дл (> 20 г/л)
14. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3,0 верхней границы нормы (ВГН)
15. Противовирусная терапия в соответствии с местными стандартами лечения при активной инфекции гепатита В (ВГВ)
16. Способность понимать и соблюдать требования протокола и подписанное информированное согласие
17. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения
18. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга.

Критерий исключения:

1. Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома
2. Предшествующее лечение регорафенибом
3. Предыдущее системное лечение ГЦК, за исключением атезолизумаба плюс бевацизумаба (т. регорафениб должен быть системной терапией 2-й линии)
4. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если пациент не получил адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и не был стабилен в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации.
5. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, низкомолекулярный гепарин (НМГ), тромбин или ингибиторы фактора свертывания крови X (FXa) или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и низкие дозы НМГ.

6. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе I. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или серьезные сердечные аритмии ii. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое систолическое АД > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение iii. Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 мес. iv. Тромбоэмболия в течение 3 мес. Субъекты с тромбозами портальной/печеночной сосудистой сети, связанными с основным заболеванием печени и/или опухолью печени, подходят b. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей/кровотечения: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выхода из желудка ii. Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 мес.

7. Крупная операция в течение 2 месяцев до рандомизации. Полное заживление после серьезной операции должно было произойти за 1 месяц до рандомизации. Полное заживление после незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) должно произойти не менее чем за 7 дней до регистрации. Субъекты с клинически значимым co d. Кавитационное поражение легких или эндобронхиальное заболевание
8. Поражение, проникающее в крупный кровеносный сосуд (например, легочную артерию или аорту)
9. Клинически значимый риск кровотечения, включая следующие в течение 28 дней после регистрации: гематурия, кровавая рвота, кровохарканье >0,5 чайной ложки (>2,5 мл) красной крови или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, или история других значительных кровотечений, если они не являются обратимыми внешние факторы
10. Варикоз желудка или пищевода, требующий интервенционного лечения в течение 28 дней до регистрации. Профилактика с помощью фармакологической терапии (например, неселективный бета-блокатор) разрешен.
11. Умеренный или тяжелый асцит (допускается рентгенологически выявляемый, но клинически незначимый асцит)

12. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 21 дня после регистрации

    * Если QTcF > 500 мс на первой ЭКГ, необходимо выполнить всего 3 ЭКГ. Если среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.

13. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
14. Беременные или кормящие самки
15. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не леченных системной терапией.
16. Другие клинически значимые расстройства, которые, по мнению исследователей, не подходят для клинического исследования.