Regorafenib nach Progression unter Atezolizumab plus Bevacizumab bei fortgeschrittenem HCC (HCC)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von HCC nach AASLD-Richtlinien
2. Krankheiten, die einer kurativen Behandlung nicht zugänglich sind (z. Operation, Transplantation, Radiofrequenzablation)
3. Vorherige Behandlung mit Atezolizumab plus Bevacizumab-Kombination als Erstlinientherapie bei inoperablem HCC
4. Progression nach einer Behandlung mit Atezolizumab plus Bevacizumab. Die Dauer von Atezolizumab plus Bevacizumab muss mindestens 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen betragen
5. Erholung auf ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die Nebenwirkungen sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil
6. Lebenserwartung von 12 Wochen oder länger
7. Alter ≥ 19 Jahre alt
8. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1

9. Angemessene hämatologische Funktion

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   2. Blutplättchen ≥ 75 x 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 10 g/dl

10. Ausreichende Nierenfunktion

    1. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung) UND
    2. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g
11. Child-Pugh-Score von 5 oder 6
12. Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
13. Serumalbumin > 2 g/dl (> 20 g/l)
14. Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3,0 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
15. Antivirale Therapie gemäß lokalem Behandlungsstandard bei aktiver Hepatitis B (HBV)-Infektion
16. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und unterzeichnete Einverständniserklärung
17. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung
18. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.

Ausschlusskriterien:

1. Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
2. Vorherige Behandlung mit Regorafenib
3. Vorherige systemische Behandlung von HCC, außer Atezolizumab plus Bevacizumab (d. h. Regorafenib muss eine systemische Zweitlinientherapie sein)
4. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor der Randomisierung stabil waren.
5. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin (LMWH), Thrombin- oder Gerinnungsfaktor-X-(FXa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt.

6. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich i. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung iii. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten iv. Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 3 Monaten. Patienten mit Thrombosen des Portal-/Lebergefäßsystems, die einer zugrunde liegenden Lebererkrankung und/oder einem Lebertumor zugeschrieben werden, sind geeignet. b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung/Blutung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten

7. Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor Randomisierung. Die vollständige Heilung von einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der Randomisierung stattgefunden haben. Die vollständige Heilung von kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss mindestens 7 Tage vor der Registrierung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevantem co d. Kavitierende Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung
8. Läsion, die in ein großes Blutgefäß eindringt (z. B. Pulmonalarterie oder Aorta)
9. Klinisch signifikantes Blutungsrisiko, einschließlich der folgenden innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung: Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffeln (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese, sofern nicht reversibel externe Faktoren
10. Magen- oder Ösophagusvarizen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einer interventionellen Behandlung bedürfen. Prophylaxe mit medikamentöser Therapie (z. nicht-selektiver Betablocker) ist erlaubt.
11. Mittelschwerer oder schwerer Aszites (Radiologisch nachgewiesener, aber klinisch unbedeutender Aszites ist erlaubt)

12. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung

    * Wenn das QTcF im ersten EKG > 500 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.

13. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
14. Schwangere oder stillende Frauen
15. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden
16. Andere klinisch signifikante Störungen, die von Prüfärzten als ungeeignet für die klinische Studie beurteilt werden