Неоадъювантная терапия ленватинибом и пембролизумабом при опухолевом тромбе нижней полой вены

Критерии включения:

• Участники мужского/женского пола в возрасте от 18 лет
• Иметь гистологически подтвержденный cT3-4,N0-1,M0-1 (клиническая стадия III-IV) диагноз почечно-клеточного рака (любого подтипа) с опухолевым тромбом нижней полой вены II-IV степени
• Первичная опухоль и тромб могут быть оценены как операбельные или нерезектабельные на момент включения в исследование.
• Участники мужского пола: Участник мужского пола должен дать согласие на использование одобренных протоколом противозачаточных средств в течение 120-дневного неоадъювантного периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, утвержденным протоколом, в течение периода лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): ≥1500/мкл
• Тромбоциты: ≥100 000/мкл
• Гемоглобин: ≥9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl): ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
• Общий билирубин: ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ИЛИ активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.
• Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
• Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Примечание. Сюда входят требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость для лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

Критерий исключения:

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, до распределения.
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Вакцины против COVID-19 разрешены при условии, что они не являются живыми аттенуированными вакцинами.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последнего года. Не исключены участники с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки, мочевого пузыря in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет более трех различных локализаций метастатического почечно-клеточного рака.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и ленватинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Имеет удлинение интервала QTcF до >480 мс.
• Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного (или местной лабораторией) нормального диапазона, что определяется с помощью многоканального сбора данных (МУГА) или эхокардиограммы (ЭХО)
• Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание. Медикаментозно контролируемая аритмия будет разрешена.
• Белок в моче ≥1 г/24 часа. Примечание. Участникам с протеинурией ≥2+>1+ (≥100 мг/дл) при тестировании мочи с помощью тест-полосок (анализ мочи) будет проведен 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.
• Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>140 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.