Пропранолол и пембролизумаб у пациентов с распространенной саркомой мягких тканей (PROPANE)

Критерии включения:

• Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной местно-распространенной или метастатической ангиосаркомы или недифференцированной плеоморфной саркомы, которая прогрессирует/не дает клинической пользы при стандартной химиотерапии первой линии.
• Возраст ≥18 лет
• Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤2 на момент зачисления.
• Заболевание, поддающееся оценке, согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (версия RECIST 1.1).
• Доступный материал из архивной опухолевой ткани, фиксированной формалином и залитой в парафин, полученный в течение 3 месяцев после включения в исследование для исследований, связанных с биомаркерами. Если этого недостаточно или недоступно, может быть выполнена вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 10⁹/л
• Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10⁹/л
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (пациенты с синдромом Жильбера должны иметь общий билирубин ≤ 50 ммоль/л)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Женщины детородного возраста (WOCBP): согласие на использование методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после лечения. Безопасными методами контрацепции для женщин являются противозачаточные таблетки, внутриматочные средства, противозачаточные инъекции, противозачаточные имплантаты, противозачаточные пластыри или противозачаточные вагинальные кольца.
• Мужчины, ведущие активную половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после лечения.
• Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.

Критерий исключения:

• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев.
• Бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких средней и тяжелой степени.
• Острая или нестабильная застойная сердечная недостаточность
• Любое другое состояние, указанное как противопоказание для лечения пропранололом согласно SPC.
• Получали какую-либо предыдущую системную терапию, направленную на сигнальный путь PD-1/PDL-1 или другие ингибиторы иммунных контрольных точек.
• Принимали пропранолол в течение 4 недель до начала лечения.
• До первого дня исследования получали лучевую терапию, химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель и/или лечение моноклональными антителами в течение 4 недель.
• Не оправился от воздействия ранее введенных агентов
• Клинически активные или нестабильные метастазы в ЦНС по оценке лечащего врача
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом Критерии включения
• Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной местно-распространенной или метастатической ангиосаркомы или недифференцированной плеоморфной саркомы, которая прогрессирует/не дает клинической пользы при стандартной химиотерапии первой линии.
• Возраст ≥18 лет
• Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤2 на момент зачисления.
• Заболевание, поддающееся оценке, согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (версия RECIST 1.1).
• Доступный материал из архивной опухолевой ткани, фиксированной формалином и залитой в парафин, полученный в течение 3 месяцев после включения в исследование для исследований, связанных с биомаркерами. Если этого недостаточно или недоступно, может быть выполнена вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 10⁹/л
• Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10⁹/л
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (пациенты с синдромом Жильбера должны иметь общий билирубин ≤ 50 ммоль/л)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Женщины детородного возраста (WOCBP): согласие на использование методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после лечения. Безопасными методами контрацепции для женщин являются противозачаточные таблетки, внутриматочные средства, противозачаточные инъекции, противозачаточные имплантаты, противозачаточные пластыри или противозачаточные вагинальные кольца.
• Мужчины, ведущие активную половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после лечения.
• Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.

Критерий исключения

• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев.
• Бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких средней и тяжелой степени.
• Острая или нестабильная застойная сердечная недостаточность
• Любое другое состояние, указанное как противопоказание для лечения пропранололом согласно SPC.
• Получали какую-либо предыдущую системную терапию, направленную на сигнальный путь PD-1/PDL-1 или другие ингибиторы иммунных контрольных точек.
• Принимали пропранолол в течение 4 недель до начала лечения.
• До первого дня исследования получали лучевую терапию, химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель и/или лечение моноклональными антителами в течение 4 недель.
• Не оправился от воздействия ранее введенных агентов
• Клинически активные или нестабильные метастазы в ЦНС по оценке лечащего врача
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Аллергии и побочные реакции на лекарства
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• WOCBP, которые беременны или кормят грудью