Propranolol et pembrolizumab chez les patients atteints de sarcome avancé des tissus mous (PROPANE)

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
• Diagnostic histologiquement confirmé d'angiosarcome localement avancé ou métastatique non résécable ou de sarcome pléomorphe indifférencié, qui a progressé / n'a pas fourni de bénéfice clinique sur la chimiothérapie standard de première intention.
• Âge ≥18 ans
• Score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) ≤ 2 au moment de l'inscription.
• Maladie évaluable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1).
• Matériel disponible à partir de tissu tumoral archivé fixé au formol et inclus en paraffine obtenu dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude pour les études liées aux biomarqueurs. Si elle n'est pas suffisante ou disponible, une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale peut être réalisée.
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L
• Numération plaquettaire ≥ 75 x 10⁹/L
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale ≤ 50 mmol/L)
• Aspartate transaminase (AST)/Alanine transaminase (ALT) ≤ 5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : Acceptation d'utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après le traitement. Les méthodes contraceptives sûres pour les femmes sont les pilules contraceptives, les dispositifs intra-utérins, les injections contraceptives, les implants contraceptifs, les patchs contraceptifs ou les anneaux vaginaux contraceptifs.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après le traitement.
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception

Critère d'exclusion:

• Avoir une espérance de vie prévue de <3 mois.
• Degré modéré à sévère d'asthme bronchique ou de maladie pulmonaire obstructive chronique.
• Insuffisance cardiaque congestive aiguë ou instable
• Toute autre affection répertoriée comme contre-indication au traitement par le propranolol selon le RCP
• Avoir reçu une thérapie systémique antérieure ciblant la voie de signalisation PD-1/PDL-1 ou d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
• Avoir reçu du propranolol dans les 4 semaines précédant le traitement.
• Avant le premier jour de l'étude, a reçu une radiothérapie, une chimiothérapie ou une thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines et/ou un traitement par anticorps monoclonal dans les 4 semaines.
• Non récupéré des effets d'agents précédemment administrés
• Métastases du SNC cliniquement actives ou instables évaluées par le médecin traitant
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle Critères d'inclusion
• Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
• Diagnostic histologiquement confirmé d'angiosarcome localement avancé ou métastatique non résécable ou de sarcome pléomorphe indifférencié, qui a progressé / n'a pas fourni de bénéfice clinique sur la chimiothérapie standard de première intention.
• Âge ≥18 ans
• Score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) ≤ 2 au moment de l'inscription.
• Maladie évaluable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1).
• Matériel disponible à partir de tissu tumoral archivé fixé au formol et inclus en paraffine obtenu dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude pour les études liées aux biomarqueurs. Si elle n'est pas suffisante ou disponible, une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale peut être réalisée.
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L
• Numération plaquettaire ≥ 75 x 10⁹/L
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale ≤ 50 mmol/L)
• Aspartate transaminase (AST)/Alanine transaminase (ALT) ≤ 5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : Acceptation d'utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après le traitement. Les méthodes contraceptives sûres pour les femmes sont les pilules contraceptives, les dispositifs intra-utérins, les injections contraceptives, les implants contraceptifs, les patchs contraceptifs ou les anneaux vaginaux contraceptifs.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après le traitement.
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception

Critère d'exclusion

• Avoir une espérance de vie prévue de <3 mois.
• Degré modéré à sévère d'asthme bronchique ou de maladie pulmonaire obstructive chronique.
• Insuffisance cardiaque congestive aiguë ou instable
• Toute autre affection répertoriée comme contre-indication au traitement par le propranolol selon le RCP
• Avoir reçu une thérapie systémique antérieure ciblant la voie de signalisation PD-1/PDL-1 ou d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
• Avoir reçu du propranolol dans les 4 semaines précédant le traitement.
• Avant le premier jour de l'étude, a reçu une radiothérapie, une chimiothérapie ou une thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines et/ou un traitement par anticorps monoclonal dans les 4 semaines.
• Non récupéré des effets d'agents précédemment administrés
• Métastases du SNC cliniquement actives ou instables évaluées par le médecin traitant
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Participants atteints d'une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Allergies et effets indésirables des médicaments
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• WOCBP qui sont enceintes ou qui allaitent