Propranolol och Pembrolizumab hos patienter med avancerad mjukdelssarkom (PROPANE)

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien
• Histologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt lokalt avancerat eller metastaserande angiosarkom eller odifferentierat pleomorft sarkom, som har utvecklats/misslyckats med att ge klinisk nytta av första linjens standardkemoterapi.
• Ålder ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) poäng på ≤2 vid tidpunkten för registreringen.
• Evaluerbar sjukdom enligt definition av Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST version 1.1).
• Tillgängligt material från arkiverad formalinfixerad paraffininbäddad tumörvävnad som erhållits inom 3 månader efter studieregistreringen för biomarkörrelaterade studier. Om det inte är tillräckligt eller tillgängligt, kan en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada utföras.
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L
• Trombocytantal ≥ 75 x 10⁹/L
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom måste ha ett totalt bilirubin ≤ 50 mmol/L)
• Aspartattransaminas (AST)/alanintransaminas (ALT) ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Överenskommelse om att använda preventivmetoder med en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter behandlingen. Säkra preventivmetoder för kvinnor är p-piller, intrauterin enhet, preventivmedelsinjektion, preventivmedelsimplantat, p-plåster eller p-vaginalring.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en sviktfrekvens på mindre än 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter behandlingen.
• Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) samt azoosperma män behöver inte preventivmedel

Exklusions kriterier:

• Ha en förväntad livslängd på <3 månader.
• Måttlig till svår grad av bronkialastma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom.
• Akut eller instabil kongestiv hjärtsvikt
• Alla andra tillstånd listade som kontraindikationer för behandling med propranolol enligt SPC
• Har fått någon tidigare systemisk behandling riktad mot PD-1/PDL-1-signalvägen eller andra immunkontrollpunktshämmare.
• Har fått propranolol inom 4 veckor före behandling.
• Före studiedag ett fick strålbehandling, kemoterapi eller riktad småmolekylär behandling inom 2 veckor och/eller monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor.
• Ej återvunnen från effekterna av tidigare administrerade medel
• Kliniskt aktiva eller instabila CNS-metastaser enligt bedömning av behandlande läkare
• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller störa tolkningen av studieresultaten
• Deltagare med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med vitiligo, typ I diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos Inklusionskriterier
• Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien
• Histologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt lokalt avancerat eller metastaserande angiosarkom eller odifferentierat pleomorft sarkom, som har utvecklats/misslyckats med att ge klinisk nytta av första linjens standardkemoterapi.
• Ålder ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) poäng på ≤2 vid tidpunkten för registreringen.
• Evaluerbar sjukdom enligt definition av Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST version 1.1).
• Tillgängligt material från arkiverad formalinfixerad paraffininbäddad tumörvävnad som erhållits inom 3 månader efter studieregistreringen för biomarkörrelaterade studier. Om det inte är tillräckligt eller tillgängligt, kan en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada utföras.
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L
• Trombocytantal ≥ 75 x 10⁹/L
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom måste ha ett totalt bilirubin ≤ 50 mmol/L)
• Aspartattransaminas (AST)/alanintransaminas (ALT) ≤ 5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Överenskommelse om att använda preventivmetoder med en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter behandlingen. Säkra preventivmetoder för kvinnor är p-piller, intrauterin enhet, preventivmedelsinjektion, preventivmedelsimplantat, p-plåster eller p-vaginalring.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en sviktfrekvens på mindre än 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter behandlingen.
• Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) samt azoosperma män behöver inte preventivmedel

Exklusions kriterier

• Ha en förväntad livslängd på <3 månader.
• Måttlig till svår grad av bronkialastma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom.
• Akut eller instabil kongestiv hjärtsvikt
• Alla andra tillstånd listade som kontraindikationer för behandling med propranolol enligt SPC
• Har fått någon tidigare systemisk behandling riktad mot PD-1/PDL-1-signalvägen eller andra immunkontrollpunktshämmare.
• Har fått propranolol inom 4 veckor före behandling.
• Före studiedag ett fick strålbehandling, kemoterapi eller riktad småmolekylär behandling inom 2 veckor och/eller monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor.
• Ej återvunnen från effekterna av tidigare administrerade medel
• Kliniskt aktiva eller instabila CNS-metastaser enligt bedömning av behandlande läkare
• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller störa tolkningen av studieresultaten
• Deltagare med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Patienter ska uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
• Allergier och biverkningar
• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• WOCBP som är gravida eller ammar