Propranololo e Pembrolizumab nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato (PROPANE)

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio
• Diagnosi istologicamente confermata di angiosarcoma localmente avanzato o metastatico non resecabile o sarcoma pleomorfo indifferenziato, che è progredito/non ha fornito benefici clinici con la chemioterapia standard di prima linea.
• Età ≥18 anni
• Punteggio ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) di ≤2 al momento dell'arruolamento.
• Malattia valutabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1).
• Materiale disponibile da tessuto tumorale archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina ottenuto entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio per studi relativi ai biomarcatori. Se non è sufficiente o disponibile, può essere eseguita una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L
• Conta piastrinica ≥ 75 x 10⁹/L
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale ≤ 50 mmol/L)
• Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Donne in età fertile (WOCBP): consenso all'uso di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo il trattamento. I metodi contraccettivi sicuri per le donne sono la pillola anticoncezionale, il dispositivo intrauterino, l'iniezione contraccettiva, l'impianto contraccettivo, il cerotto contraccettivo o l'anello vaginale contraccettivo.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo il trattamento.
• Le donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione

Criteri di esclusione:

• Avere un'aspettativa di vita prevista di <3 mesi.
• Grado da moderato a grave di asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva.
• Insufficienza cardiaca congestizia acuta o instabile
• Qualsiasi altra condizione elencata come controindicazione per il trattamento con propranololo secondo l'RCP
• - Aver ricevuto una precedente terapia sistemica mirata alla via di segnalazione PD-1/PDL-1 o ad altri inibitori del checkpoint immunitario.
• Hanno ricevuto propranololo entro 4 settimane prima del trattamento.
• Prima del primo giorno di studio ha ricevuto radioterapia, chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane e/o trattamento con anticorpi monoclonali entro 4 settimane.
• Non recuperato dagli effetti di agenti precedentemente somministrati
• Metastasi del SNC clinicamente attive o instabili secondo la valutazione del medico curante
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo Criteri di inclusione
• I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio
• Diagnosi istologicamente confermata di angiosarcoma localmente avanzato o metastatico non resecabile o sarcoma pleomorfo indifferenziato, che è progredito/non ha fornito benefici clinici con la chemioterapia standard di prima linea.
• Età ≥18 anni
• Punteggio ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) di ≤2 al momento dell'arruolamento.
• Malattia valutabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1).
• Materiale disponibile da tessuto tumorale archiviato fissato in formalina e incluso in paraffina ottenuto entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio per studi relativi ai biomarcatori. Se non è sufficiente o disponibile, può essere eseguita una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 10⁹/L
• Conta piastrinica ≥ 75 x 10⁹/L
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale ≤ 50 mmol/L)
• Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Donne in età fertile (WOCBP): consenso all'uso di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo il trattamento. I metodi contraccettivi sicuri per le donne sono la pillola anticoncezionale, il dispositivo intrauterino, l'iniezione contraccettiva, l'impianto contraccettivo, il cerotto contraccettivo o l'anello vaginale contraccettivo.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo il trattamento.
• Le donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione

Criteri di esclusione

• Avere un'aspettativa di vita prevista di <3 mesi.
• Grado da moderato a grave di asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva.
• Insufficienza cardiaca congestizia acuta o instabile
• Qualsiasi altra condizione elencata come controindicazione per il trattamento con propranololo secondo l'RCP
• - Aver ricevuto una precedente terapia sistemica mirata alla via di segnalazione PD-1/PDL-1 o ad altri inibitori del checkpoint immunitario.
• Hanno ricevuto propranololo entro 4 settimane prima del trattamento.
• Prima del primo giorno di studio ha ricevuto radioterapia, chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane e/o trattamento con anticorpi monoclonali entro 4 settimane.
• Non recuperato dagli effetti di agenti precedentemente somministrati
• Metastasi del SNC clinicamente attive o instabili secondo la valutazione del medico curante
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Allergie e reazioni avverse ai farmaci
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• WOCBP che sono incinte o che allattano