Kombinationskemoterapi och Bevacizumab med eller utan PRI-724 vid behandling av patienter med nyligen diagnostiserad metastaserad kolorektal cancer (PRIMIER)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat stadium IV kolorektalt adenokarcinom utan någon tidigare systemisk behandling
• Undertecknat informerat samtycke innan någon studiespecifik procedur eller behandling påbörjas, inklusive samtycke till att tillhandahålla blodprover för korrelativa studier och att erhålla en tumörbiopsi under studien
• Representativa tumörvävnadsprover (paraffinblock föredrages)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Kunna följa protokollet, inklusive vävnads- och blodprovstagning
• Leukocyter >= 3 000 per mm^3
• Absolut neutrofilantal >= 1 500 per mm^3
• Trombocytantal >= 100 000 per mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan transfunderas för att bibehålla eller överskrida denna nivå)
• Serumkreatininvärde < övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance på >= 60 ml/min enligt Cockgroft-Gaults formel
• Urin för proteinuri bör vara < 2 +; patienter som upptäcks ha >= 2 + proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa < 1 g protein inom 24 timmar
• Serum totalt bilirubin < 1,5 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN om det finns tecken på leverinblandning av malign sjukdom)
• Internationellt normaliserat förhållande =< 1,5 och aktiverad protrombintid =< 1,5 x ULN för patienter som inte får antikoagulationsbehandling
• Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge det internationella normaliserade förhållandet (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen), och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst två veckor före den första studiebehandlingen
• Kvinnliga patienter ska inte vara gravida eller amma

• En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

  • Har inte genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; ELLER
  • Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna)
• Kvinnliga patienter med fertil ålder bör gå med på att använda effektiva, icke-hormonella preventivmedel (intrauterin preventivmedel, barriärpreventivmetod i kombination med spermiedödande gelé eller kirurgiskt steril) under studien och under en period av minst 3 månader efter den senaste administreringen av studera läkemedel
• Kvinnliga patienter med intakt livmoder (såvida inte amenorro under de senaste 24 månaderna) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före administrering av någon behandling
• Manliga patienter måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studien och under en period av minst 6 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedel, även om de har steriliserats kirurgiskt
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade till studiedeltagande; patienter kanske inte får pågående behandling med steroider vid screening; antikonvulsiva medel (vid stabil dos) är tillåtna; behandling för hjärnmetastaser kan vara strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi, neurokirurgi eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren; strålbehandling och stereotaktisk strålkirurgi måste genomföras minst 28 dagar före randomisering
• Arkiverat tumörvävnadsprov (dvs representativt tumörvävnadsprov i paraffinblock [föredraget] eller minst 20 ofärgade objektglas) måste begäras och tillgängligt innan studiestart
• Patienter måste ha biopsierbar tumör och samtycka till att studera biopsi

Exklusions kriterier:

• All tidigare systemisk behandling för metastaserande kolorektal cancer
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i PRI-724, fluorouracil (5-FU), oxaliplatin eller bevacizumab
• Adjuvant systemisk behandling för kolorektal cancer under de senaste 12 månaderna
• Strålbehandling till valfri plats av någon anledning inom 28 dagar före behandling
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Sensorisk perifer neuropati > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1
• Korrigerat QT (QTc) intervall > 470 ms (honor) eller > 450 ms (hanar)
• Aktiv hepatit B, hepatit C
• Historia av arteriell tromboembolisk händelse
• Historik med bildning av bukfistel, perforation i mag-tarmkanalen eller abscess i buken inom sex månader
• Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller koagulopati med risk för blödning
• Patienter får inte vara gravida eller ammande
• Kirurgi (inklusive öppen biopsi), betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingen
• Varje blödning eller blödningshändelse >= CTCAE grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [SBP] > 150 mmHg, diastoliskt blodtryck [DBP] > 100 mg Hg)
• Njurinsufficiens som kräver dialys
• Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV)
• Andra maligniteter än kolorektalt adenokarcinom inom 5 år före behandling, med undantag för adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt och ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt
• Kliniskt detekterbara (genom fysisk undersökning) vätskesamlingar från tredje utrymmet (t.ex. ascites eller pleurautgjutning) som inte kan kontrolleras med dränering eller andra procedurer innan studiestart
• Behandling med något annat prövningsmedel, eller deltagande i en annan prövningsläkemedelsprövning inom 28 dagar före randomisering
• Mindre operation, inklusive införande av en kvarkateter, inom 24 timmar före den första bevacizumab-infusionen
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före första dosen av bevacizumab) användning av aspirin (> 325 mg/dag); profylaktisk och terapeutisk användning av antikoagulantia är tillåten, t.ex. warfarin (1 mg en gång dagligen [QD]) för kateterprofylax och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (dvs enoxaparin [40 mg QD])
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom (t.ex. cerebrovaskulär olycka eller hjärtinfarkt [MI] inom 6 månader före randomisering), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klass >= NII) eller allvarlig hjärtarytmi som är okontrollerad av medicin eller som kan störa administreringen av studiebehandlingen