Regorafenib Plus 5-Fluorouracil/Leucovorin Beyond Progression i mCRC

Inklusionskriterier:

1. mCRC med tidigare progression på standard kombinationskemoterapi med flera medel och regorafenib som en standardgodkänd monoterapi. Progression på tidigare regorafenib krävs för inkludering i denna kliniska studie. Tidigare regimer kan inkludera FOLFOX -/+ bevacizumab, FOLFIRI -/+ bevacizumab eller -/+ cetuximab (om KRAS vildtyp) eller panitumumab (om KRAS vissnande typ). Andra tidigare regimer kan inkludera 5-FU eller capecitabin -/+ bevacizumab, irinotekan -/+ cetuximab eller panitumumab, FOLFIRI -/+ ziv-aflibercept eller ramucirumab.
2. Patienter som behandlas med oxaliplatin i en adjuvant miljö bör ha utvecklats under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant behandling. Patienter som utvecklas mer än 6 månader efter avslutad adjuvantbehandling innehållande oxaliplatin måste återbehandlas. Patienter som har avbrutit standardbehandling på grund av oacceptabel toxicitet som motiverar avbrytande av behandlingen och utesluter återbehandling med samma medel innan sjukdomsprogression kommer också att tillåtas i studien.
3. Patienter som tidigare behandlats med kemoterapi måste ha en period på minst 4 veckor mellan den sista dosen av tidigare kemoterapi och den första dosen i denna kliniska studie. Patienter som tidigare behandlats med biologiska läkemedel som Avastin, Zaltrap, Erbitux och Vectibix måste ha en period på minst 6 veckor mellan den sista dosen av tidigare kemoterapi och den första dosen i denna kliniska studie.
4. Mätbar metastaserande sjukdom som är refraktär.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
6. Patienter inkluderas oavsett status för KRAS/NRAS, BRAF, p53 eller mikrosatellitinstabilitet (MSI).
7. Ålder ≥ 18 år.
8. Förväntad livslängd på minst 8 veckor (2 månader).
9. Försökspersoner måste kunna förstå och vara villiga att underteckna det skriftliga informerade samtyckesformuläret. Ett undertecknat formulär för informerat samtycke måste erhållas på lämpligt sätt innan ett försöksspecifikt förfarande genomförs.

10. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande laboratoriekrav:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x de övre normalgränserna (ULN)
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer)
    • Gränsvärde för alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer)
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR)/ Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
    • Trombocytantal > 100 000 /mm3, hemoglobin (Hb) > 9 g/dL, absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3. Blodtransfusion för att uppfylla inklusionskriterierna kommer inte att tillåtas.
11. Försökspersonen måste kunna svälja och behålla oral medicin.
12. Upp till 5 av de 15 patienterna kommer att tillåtas att ha fått andra godkända eller prövningsläkemedel efter tidigare progression av Regorafenib monoterapi. (alla patienter som ingår i denna studie måste ha haft tidigare progression av regorafenibbehandling). Detta kan inkludera TAS102, off-label terapi som kan ha ordinerats baserat på tumörgenomisk profilering eller andra undersökningsmedel i en klinisk prövning.
13. Inte mer än grad 2 toxicitet med senaste föregående cykel av regorafenib monoterapi.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som får några samtidiga undersökningsmedel
2. Tidigare uppdrag till behandling under denna studie. Försökspersoner som permanent dras tillbaka från studiedeltagandet kommer inte att tillåtas återinträda i studien.
3. Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck >140 mm Hg eller diastoliskt tryck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] vid upprepad mätning) trots optimal medicinsk behandling.

4. Aktiv eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

   • Kongestiv hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) > Klass II.
   • Aktiv kranskärlssjukdom.
   • Misstänkt långt QT-syndrom definierat som QTc-intervall > 500 millisekunder vid baslinjen.
   • Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin.
   • Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina inom 3 månader före randomisering eller hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
5. Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati.
6. Varje blödning eller blödningshändelse ≥ NCI CTCAE Grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering.
7. Patienter som diagnostiserats med trombotiska, emboliska, venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader efter påbörjad studiebehandling.
8. Patienter med någon tidigare obehandlad eller samtidig cancer som är distinkt i primärt ställe eller histologi förutom livmoderhalscancer in situ, behandlat duktalt karcinom in situ i bröstet, kurativt behandlat icke-melanom hudkarcinom, icke-invasiva aerodigestiva neoplasmer eller ytlig blåstumör. Försökspersoner som överlevt en cancer som behandlats botande och utan tecken på sjukdom i mer än 3 år före registrering är tillåtna; alla cancerbehandlingar måste vara avslutade minst 3 år före registrering.
9. Patienter med feokromocytom.
10. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktuell kronisk eller aktiv hepatit B- eller C-infektion som kräver behandling med antiviral terapi.
11. Pågående infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v4.0.
12. Symtomatisk metastaserande hjärn- eller meningeala tumörer.
13. Förekomst av ett icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur.
14. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studiestart
15. Njursvikt som kräver hemo- eller peritonealdialys.
16. Uttorkningsgrad ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
17. Patienter med krampanfall som kräver medicin.
18. Ihållande proteinuri ≥ Grad 3 per NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 timmar, mätt med urinprotein: kreatininförhållande på ett slumpmässigt urinprov).
19. Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom vid tidpunkten för informerat samtycke.
20. Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (≥ NCI-CTCAE version 4.0 grad 2 dyspné).
21. Historik av organallotransplantat (inklusive hornhinnetransplantation).
22. Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringarna som ges under denna studie.
23. Eventuellt malabsorptionstillstånd.
24. Kvinnor som är gravida eller ammar.
25. Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör försökspersonen olämplig för försöksdeltagande.
26. Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa försökspersonens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.

27. Terapeutisk antikoagulering med vitamin-K-antagonister (t.ex. warfarin) eller med hepariner och heparinoider.

    a. Emellertid är profylaktisk antikoagulering enligt beskrivningen nedan tillåten: i. Lågdos warfarin (1 mg oralt, en gång dagligen) med PT-INR ≤ 1,5 x ULN är tillåtet.

    ii. Lågdos aspirin (≤ 100 mg dagligen). iii. Profylaktiska doser av heparin. iv. Heparin med låg molekylvikt Patienter som behandlas profylaktiskt med ett medel som warfarin eller heparin kräver noggrann övervakning (dag 5 i cykel 1 och dag 1 i varje cykel) av deras INR/PTT. Om något av dessa värden ligger över det terapeutiska intervallet, bör doserna modifieras och bedömningarna ska upprepas varje vecka tills de är stabila.