Den individuellt märkta Panretinal Laser phoTocoagulation for Proliferative Diabetic Retinopathy Study (TREAT)

Inledning Diabetes mellitus är en epidemisk sjukdom som bara i Danmark drabbar 320 000 patienter. Diabetisk retinopati (DR) är den vanligaste långtidskomplikationen till diabetes mellitus (1) och en fruktad orsak till allvarlig synförlust och blindhet (2).

Proliferativ diabetisk retinopati (PDR) är den främsta orsaken till allvarlig synförlust. Brist på syre till näthinnan (retinal ischemi) resulterar i uppreglering av i synnerhet tillväxtfaktorn vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) (3) följt av kompensatoriska retinala proliferationer. Neovaskulaturen är ömtålig och leder ofta till glaskroppsblödningar eller näthinneavlossning som gör att patienten löper stor risk för irreversibel synförlust (4).

1976 visades att patienter med svår PDR kan halvera risken för svår synförlust genom perifer retinal laserbehandling (photocoagulation panretinal, PRP) (5). Denna behandling minskar näthinnans syrebehov, vilket gör att VEGF-koncentrationen minskar och proliferationerna krymper (5).

PRP har i stort sett varit detsamma de senaste 40 åren. Standardbehandlingen är i princip lika för alla patienter (4 + 6), vilket leder till att vissa patienter antingen över- eller underbehandlas. Om behandlingen är otillräcklig löper patienterna risk för sjukdomsprogression och därmed svår synförlust (7). Däremot kan behandlingen ge biverkningar i form av förlust av synfält (8-9), mörkerseende (10) och ansamling av vätska i ögats gula fläckar (diabetiskt makulaödem) (11).

Denna studie är ett kontinuum av det kliniska projektet IMPETUS 2018 - DETECT, som syftade till att identifiera de faktorer som var viktiga för en framgångsrik PRP-behandling av PDR. I studien följde utredarna prospektivt 65 patienter med nydiagnostiserad PDR. Alla patienter fick baseline-navigerad PRP, som i Skandinavien endast erbjuds på Odense Universitetssjukhus (OUH). Navigerad panretinallaser med en Navilas®-laser säkerställer optimerad behandling (12), kortare behandling (13) och ökad patientkomfort (12-14). Behandlingseffekten undersöktes vid tre och sex månader, och vid behov tillfördes behandling. Alla patienters venösa retinala syremättnad mättes för att studera om detta hade något terapeutiskt värde.

Utredarna observerade att retinal syremättnad var en stark prediktor för behandlingssvar. Jämfört med patienter vars sjukdom bromsades upp efter behandling hade patienter med progression tre månader efter PRP en ökning av den venösa retinala syremättnaden (+ 4,1 % vs. -1,8 %, p = 0,02). Patienter med en ökning på minst 3,0 % i venös retinal syremättnad hade 4,0 gånger större risk för sjukdomsprogression än patienter som låg under denna tröskel (15). Denna observation är i linje med en annan dansk studie, som visade att försämring av DR orsakar ökad venös retinal syremättnad (16). Genom att mäta om denna ökning av venös retinal syremättnad har avtagit kan man bedöma om PRP-behandling är tillräcklig.

PDR uppfattas traditionellt som en ischemisk sjukdom, som till en början påverkar hela näthinnan. I vår ovan nämnda studie kunde forskarna bekräfta resultaten angående den venösa retinala syremättnaden i det drabbade segmentet av näthinnan, hos 24 av patienterna i studien, som endast hade en perifer proliferation. Hos dessa patienter ökade syremättnaden med sjukdomsprogression (+ 3,9 % mot -1,5 %, p = 0,04). Detta indikerar att den fokala hypoxi är viktigare än man tidigare trott, och därför kan den lokala behandlingen av det sjuka området vara ett behandlingsalternativ som minskar bearbetningsvolymen och därigenom minimerar potentiella biverkningar.

Näthinneproliferationer är ömtåliga och läcker ofta kontrastvätska. När studien inleddes förväntade sig forskarna att läckage av fluorescein över tid skulle vara den optimala metoden för att bedöma sjukdomsaktivitet, men var tvungna att inse att denna metod var svår att objektivera (17). Som ett alternativ till denna objektiva utvärdering är det möjligt att observera de strukturella förhållandena i gränsytan mellan näthinnan och glaskroppen (18), men tekniska begränsningar har hittills förhindrat möjligheten till upprepade utvärderingar av samma lesion över tid. Optisk koherenstomografi (OCT)-angiografi är dock en ny metod som kan visualisera retinala strukturer och potentiell utveckling av dessa i detalj (19).

Syfte I en sex månader lång randomiserad, prospektiv studie av patienter med nydiagnostiserad PDR vill utredarna undersöka 1) om individualiserad PRP jämfört med standard PRP har samma effekt men mindre biverkningar och 2) om OCT-angiografi kan användas som markör för sjukdomsaktivitet i PDR.

Hypotes Utredarna förväntar sig att 1) ​​individualiserad PDR ger samma effekt men färre biverkningar och bättre livskvalitet än traditionell PDR, och 2) OCT angiografi har bättre sensitivitet och specificitet än wide field fluorescein angiografi (FA) för utvärdering av sjukdomsaktivitet av PDR.

Metoder

Uppstart:

• Sex månader 1: 1 randomiserad, prospektiv studie.
• 58 konsekutivt rekryterade patienter med nydiagnostiserad PDR vid Oftalmologiska avdelningen, Universitetssjukhuset, inkluderade under perioden 1 mars 2017 till 28 februari 2018.
• Patienterna kommer att randomiseras till antingen 1) standard PRP med Navilas® (n = 29) eller individualiserad PRP med Navilas® (n = 29). För att säkerställa samma grad av ischemisk sjukdom balanseras de två grupperna i förhållande till antalet retinala kvadranter med proliferationer.

Intervention:

• Standard PRP: lokaliserad till alla fyra retinala kvadranter.
• Individualiserad PRP: lokaliserad till de drabbade kvadranterna.
• Båda behandlingarna utförs vid baslinjen (BL) och kompletteras om det finns ökande sjukdomsaktivitet vid månad tre (M3) och/eller månad sex (M6).
• Indikationer för ytterligare behandling:
• Progression av PDR i form av subjektiv växande lesion (bedömd med oftalmoskopi och vid fält ögonbottenfoto) eller ökande läckage vid fält FA (M3 eller M6).
• Progression av PDR i termer av objektivt progressiv lesion (≥10% från BL) mätt med spektral domän (SD) OCT eller OCT angiografi (M3 eller M6).
• Ökning i venös retinal syremättnad med minst + 3,0 % mellan BL och M3.

Undersökningar:

• Demografi: ålder, kön, typ av diabetes, diabetesvaraktighet, rökning, droger (BL).
• Objektivt: Blodtryck, längd, vikt (BL).
• Blodprover: HbA1c, totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider, P-kreatinin, eGFR (BL, M3, M6).
• Synskärpa (Best Corrected Early Treatment Diabetic Retinopathy Study standard) (BL, M3, M6).
• Intraokulärt tryck (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): gula fläcken och område(n) med PDR (BL, M3, M6).
• OCT angiografi (Topcon DRI OCT Triton): region(er) med PDR (BL, M3, M6).
• Brett fält ögonbottenfoto och FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Näthinneoximetri (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Mörkanpassning (Goldmann-weeker adaptometer) (BL, M6).
• Perimetri (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Utvalda komponenter i frågeformuläret för livskvalitet (dansk översättning av Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Slutpunkter

Primär:

• Behov av återbehandling mellan grupperna (M3 och M6).
• Förlust av synfält mellan grupperna (från BL till M6).
• Förändring i mörkeranpassning mellan grupperna (från BL till M6).
• Sensitivitet och specificitet för OCT-angiografi som ett uttryck för sjukdomsaktivitet i PDR (BL, M3 och M6).

Sekundär:

• Förändring i synskärpa mellan grupperna (från BL till M6).
• Skillnad i proportion med utvecklingen av glaskroppsblödning mellan grupperna (från BL till M6).
• Behov av kirurgiskt avlägsnande av glaskroppen mellan grupperna (från BL till M6)
• Förändring i livskvalitet mellan grupperna (från BL till M6).