Studie av AG-270 hos deltagare med avancerade solida tumörer eller lymfom med MTAP-förlust

Inklusionskriterier:

AG-270 Monoterapi

1. vara ≥18 år gammal;
2. Ha en histologiskt bekräftad diagnos av en avancerad solid tumör eller lymfom som har utvecklats trots minst en tidigare behandlingslinje och för vilken ytterligare effektiv standardterapi inte är tillgänglig. För denna studie definieras effektiv standardterapi som behandling som har visat sig vara botande och/eller förlänga överlevnaden. Dessutom är deltagare som anses inte vara kandidater för standardterapi eller som tackar nej till standardterapi kvalificerade för denna studie; i sådana fall krävs dokumentation av orsaken till att en standardterapi utelämnas eller avvisas;
3. Har bevis på homozygot förlust av cyklinberoende kinashämmare 2A (CDKN2A) och/eller MTAP i deltagarens tumörvävnad;
4. Har sjukdom som kan utvärderas kliniskt för förbättring eller progression. I dosexpansionsfasen av studiearmen måste deltagarna ha sjukdom som är mätbar, enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 kriterier för solida tumörer (Eisenhauer et al, 2009) eller Lugano-kriterierna för lymfom (Cheson et al, 2014);
5. Ha en prestationsstatus (PS) för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤2;
6. Ha ett hemoglobinvärde ≥9,0 gram per deciliter (g/dL) utan transfusion av röda blodkroppar i ≥1 månad;
7. Har ett absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/liter (L);
8. Ha ett trombocytantal ≥75 × 10^9/L;
9. Har ett totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN);
10. Har ett alaninaminotransferas (ALT) ≤3,0 × ULN. (Obs: Det finns inga specifika krav för aspartataminotransferas (AST) eller alkaliskt fosfatas [ALP]);
11. Har ett serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. Vara helt återställd från större operationer och från de akuta toxiska effekterna av tidigare kemoterapi och strålbehandling. Återstående kroniska toxiciteter av tidigare behandling ≤Grad 2 (t.ex. perifer neuropati, kvarvarande alopeci) är tillåtna;
13. Kvinnliga deltagare som är premenopausala eller har upplevt klimakteriet i mindre än 2 år och som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screening och ett serum- eller uringraviditetstest måste göras om. bekräftas som negativ inte mer än 72 timmar före start av AG-270. Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda 2 effektiva former av preventivmedel (inklusive minst 1 barriärform) från tidpunkten för informerat samtycke, under studie och i 6 månader (för kvinnor) och i 3 månader (för män) efter den sista dosen av AG-270. Effektiva former av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, metoder med dubbla barriärer (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller cervikal hatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner;
14. Kunna förstå och har lämnat skriftligt informerat samtycke. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsens och/eller webbplatsens institutionella granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).

AG-270 i kombination med Docetaxel

1. a. vara ≥18 år gammal;
2. a. Ha histologiskt bekräftad diagnos av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har behandlats med högst 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi vid metastaserande (stadium 4) sjukdom. Tre tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi för metastaserande sjukdom är tillåtna om en av de tre raderna var en underhållsbehandling. Deltagare med andra solida tumörer än NSCLC för vilka docetaxel är indicerat är berättigade till dosökningsarmen, men de får inte heller ha fått mer än 2 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi vid metastaserande sjukdom; För både deltagare med NSCLC och deltagare med andra maligniteter är tidigare behandling med taxaner tillåten, men tidigare behandling med docetaxel är inte tillåten. Det finns ingen begränsning på antalet icke-cytotoxiska behandlingar som en deltagare med NSCLC eller med annan malignitet kan ha fått;
3. a. Har bevis på homozygot förlust av CDKN2A och/eller MTAP i deltagarens tumörvävnad. I dosexpansionsfasen av kombinationen måste deltagarna ha homozygot MTAP-deletion;
4. a. Har sjukdom som kan utvärderas kliniskt för förbättring eller progression. I dosexpansionsfasen av denna studiearm måste deltagarna ha sjukdom som är mätbar, enligt definitionen av RECIST Version 1.1-kriterierna för solida tumörer (Eisenhauer et al, 2009);
5. a. Ha ett ECOG PS på ≤1;
6. a. Ha ett hemoglobinvärde ≥9,0 g/dL utan transfusion av röda blodkroppar i ≥1 månad;
7. a. Har en ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. a. Ha ett trombocytantal ≥100 × 10^9/L;
9. a. Har ett totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
10. a. Ha en ALT ≤3,0 × ULN. Om ALP är >2,5 × ULN och ökningen av ALP inte kan tillskrivas skelettmetastaser eller annan bensjukdom måste deltagaren ha ALAT- och AST-värden som båda är <1,0 × ULN; detta krav överensstämmer med gällande etikett för Taxotere®;
11. a. Har ett serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. a. Uppfyll alla kriterier som krävs för säker och korrekt användning av docetaxel;
13. a. Vara helt återställd från större operationer och från de akuta toxiska effekterna av tidigare kemoterapi och strålbehandling. Återstående kroniska toxiciteter av tidigare behandling ≤ Grad 2 (t.ex. perifer neuropati, kvarvarande alopeci) är tillåtna;
14. a. Kvinnliga deltagare som är premenopausala eller har upplevt klimakteriet i mindre än 2 år och som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screening och ett serum- eller uringraviditetstest måste göras om. bekräftas som negativ inte mer än 72 timmar före start av AG-270. Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda 2 effektiva former av preventivmedel (inklusive minst 1 barriärform) från tidpunkten för informerat samtycke, under studie och i 6 månader (för kvinnor) och i 3 månader (för män) efter den sista dosen av AG-270. Effektiva former av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, metoder med dubbla barriärer (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller cervikal hatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner;
15. a. Kunna förstå och har lämnat skriftligt informerat samtycke. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsen och/eller webbplatsens IRB/IEC.

AG-270 i kombination med nab-Paclitaxel och Gemcitabin

1. b. vara ≥18 år gammal;
2. b. Har lokalt avancerad eller metastatisk pankreatisk ductal adenokarcinom kännetecknad av CDKN2A-deletion och/eller MTAP-deletion;
3. b. Har bevis på homozygot förlust av CDKN2A och/eller MTAP i deltagarens tumörvävnad. I dosexpansionsfasen av kombinationen måste deltagarna ha homozygot MTAP-deletion;
4. b. Har inte fått mer än 1 tidigare rad cellgiftsbehandling för avancerad eller metastaserad sjukdom. Deltagarna kan ha behandlats med cytotoxisk kemoterapi i adjuvant miljö om den slutliga dosen av sådan adjuvansbehandling gavs minst 6 månader före administrering av de första doserna av AG-270, nab-paklitaxel och gemcitabin; behandling med cytotoxisk kemoterapi i adjuvant miljö kommer inte att räknas in i raderna av tidigare cytotoxisk kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom. Det finns ingen begränsning på antalet icke-cytotoxiska terapier som en deltagare kan ha fått;
5. b. Ha ett ECOG PS på ≤1;
6. b. Ha ett hemoglobinvärde ≥9,0 g/dL utan transfusion av röda blodkroppar i ≥1 månad;
7. b. Har en ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. b. Ha ett trombocytantal ≥100 × 10^9/L;
9. b. Har ett totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
10. b. Ha en ALT ≤3,0 × ULN. (Obs: Det finns inga specifika krav för AST eller ALP.);
11. b. Har ett serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. b. Uppfyll alla kriterier som krävs för säker och korrekt användning av nab-paklitaxel och gemcitabin;
13. b. Vara helt återställd från större operationer och från de akuta toxiska effekterna av tidigare kemoterapi och strålbehandling. Återstående kroniska toxiciteter av tidigare behandling ≤ Grad 2 (t.ex. perifer neuropati, kvarvarande alopeci) är tillåtna;
14. b. Kvinnliga deltagare som är premenopausala eller har upplevt klimakteriet i mindre än 2 år och som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion måste ha ett negativt serumgraviditetstest under screening och ett serum- eller uringraviditetstest måste göras om. bekräftas som negativ inte mer än 72 timmar före start av AG-270. Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från samlag eller att använda 2 effektiva former av preventivmedel (inklusive minst 1 barriärform) från tidpunkten för informerat samtycke, under studie och i 6 månader (för kvinnor) och i 3 månader (för män) efter den sista dosen av AG-270. Effektiva former av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, metoder med dubbla barriärer (t.ex. syntetiska kondomer, diafragma eller cervikal hatt med spermiedödande skum, kräm eller gel) eller sterilisering av manlig partner;
15. b. Kunna förstå och har lämnat skriftligt informerat samtycke. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsen och/eller webbplatsens IRB/IEC.

Uteslutningskriterier (alla behandlingsarmar):

1. Har en primär malignitet i centrala nervsystemet (CNS) (t.ex. glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Har metastaser till CNS som är symptomatisk och/eller kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiv medicin. Däremot kan deltagare som har avslutat behandling (strålbehandling) för CNS-metastaser och inte kräver fortsatt behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel inkluderas i denna studie;
3. Har en historia av Gilberts syndrom;
4. Har en degenerativ retinal sjukdom. Näthinnesjukdomar som kräver en deltagares uteslutning inkluderar: glaukom (med undantag för trångvinkelglaukom), ärftliga näthinnesjukdomar såsom retinitis pigmentosa; retinal arteriell ocklusiv sjukdom; och retinal sjukdom med avancerad ärrbildning, inklusive åldersrelaterad makuladegeneration och myopisk degeneration med geografisk atrofi;
5. Har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av AG-270, inklusive eventuellt olöst illamående, kräkningar eller diarré som är av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad > 1;

6. Har haft betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades, inklusive något av följande:

   1. New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt;
   2. Akut hjärtinfarkt eller angina pectoris;
   3. Stroke;
   4. Okontrollerad hjärtarytmi (deltagare med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är inte uteslutna).
7. Ha ett hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) >470 millisekunder (ms);
8. Har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat samtidig medicinskt tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien (t.ex. kliniskt signifikant lungsjukdom, kliniskt signifikant neurologisk störning, aktiv eller okontrollerad infektion);
9. Har fått systemisk anti-cancerbehandling eller strålbehandling mindre än 2 veckor före den första dosen av AG-270. Deltagare med kastrationsresistent prostatacancer kan fortsätta behandlingen med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist medan de deltar i denna studie. Fortsättning av stödbehandling med bisfosfonater eller denosumab är också tillåten, oavsett den underliggande maligniteten;
10. Har fått radioimmunterapi (t.ex. 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) mindre än 6 veckor före den första dosen av AG-270;
11. Har fått behandling med en terapeutisk antikropp mindre än 4 veckor före den första dosen av AG-270. En period på minst två veckor mellan den sista behandlingen med en terapeutisk antikropp och den första dosen av AG-270 kan tillåtas hos deltagare med snabbt progressiva eller aggressiva subtyper av lymfom efter diskussion med den medicinska monitorn;
12. Har fått behandling med en undersökningsliten molekyl mindre än 2 veckor före den första dosen av AG-270. Dessutom bör den första dosen av AG-270 inte ske innan en period som är längre än eller lika med 5 halveringstider av den lilla molekylen under undersökningen har förflutit;
13. Kräv fortsatt behandling med ett läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare av cytokrom P450 (CYP)3A-enzymer. (Behandling med måttliga eller svaga CYP-enzymhämmare är tillåten.);
14. Kräv fortsatt behandling med en medicin som är känd för att vara en stark inducerare av CYP3A;
15. Kräv fortsatt behandling med en medicin som är känd för att vara en stark hämmare av CYP2C8;
16. Kräv fortsatt behandling med ett läkemedel som är ett känsligt CYP2C9-substrat med ett smalt terapeutiskt index;
17. Kräv fortsatt behandling med mediciner som är kända för att medföra risk för torsades de pointes;
18. Är gravid eller ammar;
19. Har något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd som utredaren bedömer sannolikt störa deltagarens förmåga att ge informerat samtycke eller delta i studien;
20. Kan inte ta någon annan mat eller vätska än vatten under 2 timmar före och 2 timmar efter varje dos av AG-270.