Pembrolizumab och Cabozantinib hos patienter med skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

• Patienten har en histologisk eller cytologisk diagnos av skivepitelcancer i munhålan, orofarynx, paranasala bihålor, hypofarynx, nasofarynx eller struphuvud; skivepitelcancer av okänt primärt i cervikal lymfkörtel kan endast inkluderas om humant papillomvirus (HPV) status är positiv
• Patienter måste ha refraktär, återkommande eller metastaserande sjukdom, som bedöms vara inoperabel
• Om patienter tidigare fått systemisk terapi inom den definitiva eller metastaserande miljön, måste sjukdomsprogression dokumenteras efter tidigare terapi; detta kan vara i den återkommande eller metastaserande miljön eller i den samtidiga miljön
• Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 som fastställts av utredaren
• Högst en tidigare strålbehandlingskur, botande eller palliativ, till huvud och hals är tillåten; om strålningen kombineras med kemoterapi måste det gå minst 4 månader mellan slutet av strålbehandlingen och registreringen; om strålningen ges ensam måste det gå minst 8 veckor mellan slutet av strålbehandlingen och registreringen; minst 3 veckor måste förflyta mellan föregående strålning till andra områden och registrering; behandlingsområden ska läkas utan följdsjukdomar från strålbehandling (RT) som skulle kunna predisponera för fistelbildning
• Försökspersonen har genomgått en bedömning av alla kända sjukdomsställen, t.ex. genom datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT), benskanning eller positronemissionstomografi (PET)/CT-skanning efter behov, inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Ämnet har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Återhämtning till baslinje eller ≤ grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v.)4.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödjande terapi
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Det absoluta antalet neutrofiler (ANC) ≥ 1000/mm³ utan stöd för kolonistimulerande faktor
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Trombocyter ≥ 100 000/mm³
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN); för försökspersoner med känd Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min; för uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,0 x ULN
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Lipas < 2,0 x den övre normalgränsen och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1
• Inom 7 dagar före den första dosen av cabozantinib: Serumfosfor, kalcium, magnesium och kalium ≥ nedre normalgräns (LLN)
• Försökspersonen är kapabel att förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke
• Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också; alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening; kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som hade tidigare hysterektomi); kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker

Exklusions kriterier:

• Patienter som har HPV-negativ skivepitelcancer av okänt primärt i cervikal lymfkörtel
• Försökspersonen har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 4 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Tidigare behandling med cabozantinib eller pembrolizumab
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan extern strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast, före den första dosen av studiebehandlingen
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens början
• Försökspersonen har test av protrombintid (PT)/institutionellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratorie-ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

• Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel)

  • Obs: Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer), lågdos warfarin (< 1 mg/dag) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna; Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
• Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive:

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening;
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen;
    • Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom;

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Instabil angina pectoris;
      • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier;
      • Stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse);
      • Hjärtinfarkt;

  • GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcksutloppet

    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering

      • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före randomisering. Inte heller någon redan existerande fistel i huvud- och halsområdet; ingen redan existerande osteonekros i käken (ONJ)
  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande
• Större operation inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; fullständig sårläkning från en större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen; mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade

• Korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 500 msek inom 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen

  • Tre elektrokardiografi (EKG) måste utföras för att bedöma lämpligheten; om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende
• Dräktiga eller ammande honor
• Oförmåga att svälja intakta tabletter eller oförmåga att ta pembrolizumab eller cabozantinib
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna
• Patienter med en anamnes på annan malignitet måste ha behandlats med kurativ avsikt och måste ha förblivit sjukdomsfria i 1 år efter diagnos; patienter med en tidigare historia av skivepitelcancer eller basalcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer måste ha behandlats botande