Fas 1, först i human, öppen etikett, dosökningsstudie av 609A i Kina

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie:

• Kunna förstå och villig att underteckna Informed Consent Form (ICF).
• Ingen gräns för kön.
• Åldersintervall: från 18 år till 70 år.
• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad stadium eller metastaserande tumör måste ha misslyckad standardbehandling (sjukdomsprogression eller intolerans) eller brist på standardbehandling. Om det finns en förargenvariant måste försökspersonerna ha misslyckats med standardbehandlingen för förargenen, och det finns ingen annan standardbehandling.
• Patienter som tidigare har behandlats för hjärnmetastaser måste ha asymtomatisk eller radiografisk/klinisk stabilitet och inget behov av steroidbehandling av hjärnmetastaser för att inkluderas i denna studie inom 4 veckor före inskrivningen.
• Enligt RECIST1.1 måste patienter ha minst en mätbar lesion (mål eller icke-mål).
• ECOG får 0,1 eller 2.
• Förväntad livslängd ≥3 månader

• Måste ha adekvat organfunktion, innan start av 609A, inklusive följande:

  1. Benmärgsreserv: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; trombocytantal ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Lever: totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), aspartattransaminas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN om med leverinvolvering)
  3. Njure: serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller uppskattad kreatininclearance ≥50mL/min (Cockroft och Gault-formeln).
  4. Koagulationstester INR≤ 2 (Undantag: INR 2 till ≤ 3 är acceptabelt för försökspersoner på Warfarin-antikoagulation), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Kvinnlig patient med fertilitet eller manlig patient vars partner har fertilitet ska använda en eller flera preventivmetoder för preventivmedel från screeningperioden till fem halveringstider efter den senaste behandlingen. Dessa åtgärder inkluderar, men är inte begränsade till, orala eller implanterbara injektioner av hormonella preventivmedel; intrauterin preventivring eller placering av intrauterin system (IUS) hormonfrisättande intrauterin enhet; eller användning av barriärmetoder såsom kondomer eller septum och spermiedödande produkter. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest ≤ 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila.

Exklusions kriterier:

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att registreras:

• Historik med livshotande överkänslighet eller känd för att vara allergisk mot proteinläkemedel eller rekombinanta proteiner eller hjälpämnen i 609A läkemedelsformulering.
• Försökspersoner som hade upplevt allvarliga allergiska reaktioner efter administrering av andra monoklonala antikroppar
• Gravida eller ammande kvinnor

• Angående tidigare antitumörbehandling:

  1. Försökspersoner som har fått något cancerläkemedel som är godkänt eller undersökt, inklusive kemoterapi, hormonbehandling (undantag: hormonbehandling, testosteron eller p-piller), biologisk terapi, har avbrutit behandlingen i mindre än 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre , före den första dosen av 609A.
  2. Försökspersoner som har avbrutit systemisk strålbehandling mindre än 3 veckor före den första dosen av 609A, eller lokal strålbehandling eller strålbehandling för benmetastaser mindre än 2 veckor före den första dosen av 609A. Terapeutiska radiofarmaka togs inom 8 veckor före den första dosen av 609A.
  3. Försökspersoner som har fått tidigare immunterapier riktade mot T-cellstimulering såsom (t.ex. anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4), har avbrutit behandlingen mindre än 3 månader före den första dosen av 609A.
  4. ADA-antikroppen av anti-PD-1-läkemedlet i plasma var positiv under screening.
  5. Patienter som har fått immunogonister (såsom interleukin-2 gamma-interferon, onkolytiskt virus, mistelextrakt, etc.) eller läkemedel som är kända för att störa huvudorganens funktion (t.ex. hypericin), har avbrutit behandlingen mindre än 4 veckor eller 5 halveringstider , vilket som är längst, före den första dosen av 609A.
• Patienter med svåra kroniska eller aktiva infektioner som kräver systemisk antimikrobiell, svampdödande eller antiviral behandling, inklusive tuberkulos.
• HIV-infektion
• Aktiv hepatit B eller C. HBV-bärare utan aktiv sjukdom (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) eller botad hepatit C (negativt HCV RNA-test) kan rullas
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-smittsam lunginflammation, eller okontrollerad lungfibros eller akut lungsjukdom. Lokal interstitiell pneumoni på grund av strålbehandling uteslöts.
• Akut eller kronisk okontrollerad njursjukdom (Undantag: njurkarcinom, metastaserad njurcancer), pankreatit eller leversjukdom (enligt utredarens bedömning).
• Eventuella återstående biverkningar > grad 1 från tidigare antitumörbehandling enligt CTCAE v5. 0, med undantag för kvarvarande håravfall.
• Alla SAE inträffade under tidigare pd-1/pd-l1-behandling, inklusive men inte begränsat till interstitiell pneumoni och myokardit.
• Försökspersoner som upplevde immunterapirelaterade biverkningar (irAE) grad ≥ 3, eller som var tvungna att avbryta tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller CTL4 på grund av irAE av någon grad

• Patienter med akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke eller övergående ischemisk attack inträffade inom 6 månader före inläggning. Försökspersoner med kronisk hjärtsvikt klassad som grad 2 eller högre (inklusive grad 2) av New York College of Cardiology (NYHA), LVEF<50%. Och försökspersoner med följande hjärtsjukdomar:

  1. EKG QTcF> 480 msek under screening.
  2. Höger grenblock och vänster främre halvgrenblock eller komplett vänster grenblock.
  3. Patienter med medfött långt QT-syndrom eller en familjehistoria av oväntad plötslig hjärtdöd.
  4. Patienter med ventrikulär takyarytmi eller tidigare takyarytmi.
  5. Bradykardi med uppenbar klinisk betydelse (< 50 gånger/min).
  6. Försökspersoner som använder pacemaker.
  7. Försökspersoner med annan hjärtsjukdom med signifikant klinisk betydelse.
• Ihållande systoliskt blodtryck >160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mm Hg efter antihypertensiv medicin.
• Feber och neutropeni inträffade inom 1 vecka före den första dosen av 609A.
• Försökspersoner som har genomgått en större operation inom 21 dagar före den första dosen av 609A ((exklusive diagnostiska biopsier).
• Levande försvagade vacciner administrerades inom 28 dagar före den första dosen av 609A.
• Patienter som hade fått behandling med någon växtbaserad eller alternativ terapi eller kinesisk beredd medicin inom 7 dagar före den första dosen av 609A.
• Historik med primär immunbrist, stamcells- eller organtransplantation, eller tidigare klinisk diagnos av tuberkulossjukdom.
• Patienter med aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit, hepatit, toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller antifosfolipidsyndrom.
• Patienter med tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>15 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den planerade första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Oftalmologiska, nasala och intraartikulära injektioner av steroider är acceptabla.
• Alla andra allvarliga underliggande medicinska (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus, aktiv okontrollerad infektion, aktivt magsår, okontrollerade anfall, cerebrovaskulära incidenter, gastrointestinala blödningar, allvarliga tecken och symtom på koagulationsstörningar), psykiatriska, psykologiska, familjära eller geografiska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan störa den planerade stadieindelningen, behandlingen och uppföljningen, påverkar patientens följsamhet eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
• Alla andra tillstånd som inte är lämpliga för försökspersoner som ska inkluderas i denna studie, enligt bestämt av utredaren.