Immunanalys och reglering av traditionell kinesisk medicin på cancerpatienter

Traditionell kinesisk medicin (TCM) och dendritiska celler (DC) aktivering/mognad En av de viktiga metoderna för framgångsrik cancerimmunterapi är generering av specifika T-cellssvar av dendritiska celler (DC). DC är de mest potenta antigenpresenterande cellerna för naiva T-celler, eftersom deras höga uttryck av MHC och samstimulerande molekyler. DCs omfattar flera undergrupper, och deras roller i presentationen av antigener härledda från patogener, vacciner och egenvävnader börjar nu klargöras. Omogna DCs (iDCs) som finns i periferin har en hög förmåga att endocytera antigener och bli mogna DCs (mDCs) på en mängd olika stimuli genom Toll-like receptors (TLRs). IDCs underlättar dock immuntolerans och fullt mDC kan främja immunsvar. Hittills finns det några studier som har visat att TCM kan främja aktiveringsstatusen för DC för att förbättra immunsvar genom TLR, som kännetecknas av ökat uttryck av samstimulerande molekyler, MHC klass II och flera cytokiner. Ganoderma lucidum och Cordyceps sinensis har använts i stor utsträckning i asiatiska länder för att ha positiva effekter på människors hälsa. Ganoderma lucidum polysackarider har rapporterats inducera DCs mognad och främja cytotoxiciteten hos specifika CTL. Dessutom kunde Ganoderma lucidum-polysackarider inducera produktion av DC-aktiveringsmarkörer och cytokinuttryck genom TLR-4-signalvägen. Denna karaktär om TCM fungerade dock som TLR-agonister kunde tillämpas för att utveckla ett säkert och effektivt adjuvans i vaccingenerering.

Traditionell kinesisk medicin (TCM) och T-cellsaktiverande T-celler är huvudregulatorerna för adaptiva immunsvar. Korrekt T-cellssvar är väsentligt för att värdarna ska orkestrera tillräcklig adaptiv immunitet. Klassiskt sett har TH1/TH2-hypotesen tjänat immunologisamhället väl, särskilt när det gäller att förstå infektionssjukdomar och allergiska sjukdomar. Regulatoriska T-celler (Treg) är suppressiva T-celler som reglerar effektor-T-cellsimmunitet. Ändå passar denna modelldos inte alla system när det gäller studier av organspecifika autoimmuna sjukdomar. Det har också blivit mer och mer uppenbart att många komplicerade patologiska situationer inte enkelt kan förklaras av TH1-cell- och TH2-cellsparadigmet. Ansträngningar för att lösa dessa problem de senaste åren har resulterat i upptäckten av TH17-celler.

T-cellsimmunitet är avgörande för antitumörimmunitet. Med tanke på deras betydelse för immunsvar och sjukdomar är det viktigt att förstå regleringen av T-cellsimmunitet. I immunsystemet särskiljdes olika linjer av immunceller konventionellt genom morfologin och uttrycket av ett kluster av differentieringsmarkörer på cellytan. TH1-celler som gör IL-2 och IFN-r är viktiga för överkänslighetsreaktioner av fördröjd typ, medan TH2-celler som gör IL-4 främjar IgE-produktion och allergisk reaktion. Differentieringen av TH1- och TH2-celler huvudsakligen genom induktion av distinkta transkriptionsprogram. Aktivering av signalomvandlare och aktivatorer av transkription 1 (STAT1) av IFN-r och STAT4 av IL-12 driver uttrycket av T-bet för TH1-programmering. Å andra sidan främjar aktivering av STAT6 av IL-4 GATA3-uttryck i TH2-celler. En revidering av TH1/TH2-hypotesen föreslogs fram till upptäckten och IL-23 och IL-17. TH17-cell är en distinkt T-hjälparcellpopulation som spelar en avgörande roll i CD4+ T-cellsmedierad adaptiv immunitet. Engagemang för TH17-vägen kräver närvaro av både IL-6 och TGF-a under in vitro-odling. Dessa celler, som skiljer sig från de klassiska TH1- och TH2-cellerna, producerar inte IFN-r eller IL-4 men uttrycker å andra sidan IL-23-receptorn och IL-21, IL-22 och IL-17F. ROR-rt, ROR-rt uttrycks också i hög grad i TH17-celler och kan induceras av TGF-a och IL-6. Våra tidigare studier visade för första gången ett in vivo-krav för STAT3 i TH17-medierad autoimmunitet. Dessutom fann forskarna att STAT3 krävs för underhåll av endogena TH17-celler. I en nyare rapport fann forskarna också att CD8 T-celler, liksom deras CD4-motsvarigheter TH17, kan vara snedställda mot IL-17-produktion in vitro och in vitro.

Att manipulera T-cellsimmunitet med kinesiska örter är ett lovande område att utforska. Många örter rapporterades reglera T-cellsaktiveringen. Tanshinlakton A från Salvia miltiorrhiza Bunge minskade signifikant IL-2- och IFN-y-genuttrycket genom minskning av MAPK-aktivering i fytohemagglutininaktiverade mononukleära celler från perifert blod. Periplocoside E (PSE) visade sig dosberoende hämma anti-CD3-inducerad primär T-cellsproliferation, aktivering av IL-2R (CD25)-uttryck och IFN-y- och IL-2-produktion på transkriptionsnivå genom att hämma aktiveringen av ERK och JNK. Dessutom rapporterades kurarinol öka nivån av HBV-specifik CTL genom att nedreglera HBV-specifikt CTL-yt-PD-1-uttryck i perifert blod från CHB-patienter.

Alla dessa kommer att stödja utredarnas hypotes att modulering av dendritiska cell- och T-cellsimmunitet med kinesiska örter eller cytokiner kan vara en användbar intervention för att modulera immunitet, till exempel för att främja antitumörimmunitet mot cancer. Ett framgångsrikt slutförande av de föreslagna studierna kommer att ge ett starkt stöd för framtida utveckling av anti-cancer immunterapi av kinesiska örter.

Traditionella kinesiska örter som ett farmakologiskt tillvägagångssätt för att modulera immunitet Cancerimmunterapi, allergier och autoimmuna sjukdomar är bland de kroniska sjukdomar som står för dödsfall och ekonomiska bördor i Taiwan och andra moderna länder. Sjukdomar som reumatoid artrit (RA), SLE, multipel skleros, ankyloserande spondylit, vaskulit, psoriasis och Sjögrens syndrom är vanliga autoimmuna sjukdomar som orsakar inte bara livslångt obehag utan även handikapp för patienterna. Immunterapi mot cancer är lovande. Många av autoimmuna sjukdomar och svårbehandlade allergier har nu visat sig vara associerade med IL-17-medierad patologi. Den nuvarande behandlingen är dock begränsad. Nyligen har riktad terapi som Etanercept (varunamn Enbrel), ett bioläkemedel som interfererar med tumörnekrosfaktor (TNF; ett lösligt inflammatoriskt cytokin), utvecklats för att behandla några av de autoimmuna sjukdomarna. Nhibering av TNF har emellertid avsevärt framskridit behandlingen av inflammatoriska sjukdomar. Eftersom TNF och IL-17 har delade funktioner, är motiveringen för att testa IL-17-hämmare på kliniken ofta baserad på konceptet att patienter som inte svarar på TNF-hämmare kan ha en IL-17-driven sjukdom. Autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit och multipel skleros är vanliga autoimmuna sjukdomar som orsakar inte bara livslångt obehag utan även handikapp för patienterna. Den nuvarande behandlingen för dessa autoimmuna sjukdomar är begränsad till analgesi, antiinflammatoriska läkemedel, steroider, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) och immunsuppressiva medel. Nyligen genomförda studier i musmodeller och på människor har identifierat en nyckelroll för IL-17- och TH17-celler i patogenesen av inflammation och autoimmunitet såväl som i värdens försvar mot vissa patogener.

Samtidigt finns det några studier som använder kinesiska örter för att modulera CD4 TH17-immunitet. Förening extraherad från kinesiska örter, såsom berberin, uppvisade potent effekt som hämmade TH17 i EAE-modellen. Triptolid hämmade också kollageninducerad artrit (CIA), en modell av reumatoid artrit, genom hämning av CD4 TH17-celler. Periplocoside A visade sig förbättra EAE genom att undertrycka IL-17-produktion och hämmade differentieringen av Th17-celler in vitro. Eriocalyxin B visade sig också vara effektivt för att hämma TH17 och EAE genom att rikta in sig på Janus Kinase/Signal Transducer och Activator Of Transcription och Nuclear factor-kappaB signalvägar. TCM-formel såsom Qingkailing-injektion visade sig lindra experimentell autoimmun uveit hos råtta (EAU). Qingkailing-injektion kan lindra autoimmun uveit hos råttor, hämma differentieringen mot Th1- och Th17-effektorceller och den relevanta cytokinutsöndringen. Ren förening från Daphne odora var. marginata (D. marginata) visade sig också hämma TH17 och sålunda uppvisa hämmande effekter i CIA-modellen.

En av de landmärkestudier som publicerats i Science and Nature Chemical Biology är exemplet på halofuginon, en aktiv komponent i traditionell kinesisk örthortensiarot (Dichroa febrifuga), som används för att behandla malaria i tusentals år. En forskargrupp ledd av Dr Mark Sundrud vid Institutionen för patologi, Harvard Medical School och Immune Disease Institute, Boston, MA, har rapporterat att halofuginon stoppade utvecklingen av experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) möss och TH17. Viktigt, till skillnad från andra terapier för autoimmuna sjukdomar, har halofuginon inte den oönskade effekten att undertrycka det andra immunsystemet.

Utredarna har etablerat några plattformar för screening av kinesiska örter, inte bara för att modulera PD-1/PD-L1, IL-17, utan också för detektion av dendritiska celler och T-cellsaktivering (Immunogen Test Panel).

Hypotesen är att modulering av dendritiska celler och T-celler med traditionell kinesisk medicin kan vara ett användbart ingrepp för att behandla vissa av de immunologiska sjukdomarna som cancer, allergi och autoimmuna sjukdomar. Studier som kan passa in i nischen, förstå funktionen och mekanismen hos kinesiska örter på immunceller och dess väg, kommer att ha bred klinisk och immunologisk betydelse. Ett framgångsrikt slutförande av de föreslagna studierna kommer att ge ett starkt stöd för en klinisk prövning av traditionell kinesisk medicin för att behandla patienter med immunologiska sjukdomar.