Effekten av Lapaquistatacetat som administreras samtidigt med nuvarande lipidsänkande behandling på blodkolesterolnivåer hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi

Enligt Världshälsoorganisationen är CHD nu den vanligaste dödsorsaken i världen. År 2001 orsakade CHD 7,2 miljoner dödsfall och uppskattningar för 2020 indikerar att årliga CHD-dödsfall kommer att öka till 11,1 miljoner. Denna statistik tyder på att förbättrade alternativ behövs för att behandla hyperkolesterolemi och dyslipidemi.

Balansen mellan kolesterolsyntes, kostintag och nedbrytning är normalt tillräcklig för att upprätthålla sunda kolesterolplasmanivåer. Hos patienter med hyperkolesterolemi leder emellertid förhöjt lågdensitetslipoproteinkolesterol till aterosklerotisk avsättning av kolesterol i artärväggarna. Följaktligen har det i denna population fastställts att sänkning av lågdensitetslipoproteinkolesterolplasmakoncentrationer effektivt minskar kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III har därför identifierat kontroll av lågdensitetslipoproteinkolesterol som väsentligt för att förebygga och hantera CHD. Ytterligare lipidriskfaktorer som utsetts av National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III inkluderar förhöjda triglycerider, förhöjt icke-högdensitetslipoproteinkolesterol (aterogena lipoproteiner) och låga nivåer av högdensitetslipoproteinkolesterol. Lipoproteiner rika på triglycerider, såsom mycket lågdensitetslipoproteinkolesterol, verkar bidra till åderförkalkning, medan den uppenbara skyddande effekten av högdensitetslipoproteinkolesterol, som sannolikt är relaterad till högdensitetslipoproteinkolesterol underlättad transport av kolesterol bort från aterosklerotiska avlagringar, kan begränsas vid låga högdensitetslipoproteinkolesterolkoncentrationer.

Initiala diet- och livsstilsåtgärder som vidtas för att kontrollera dyslipidemi är ofta otillräckliga, och de flesta patienter kräver farmakologisk intervention. För närvarande är 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A-reduktashämmare (statiner) de första linjens monoterapier som oftast ordineras för att minska lågdensitetslipoproteinkolesterol, efter kost och terapeutisk livsstilsförändring. Men med statinmonoterapi misslyckas många patienter med att nå National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III rekommenderade nivåer av lågdensitetslipoproteinkolesterolsänkning. Som ett resultat måste statindosen ökas eller en ytterligare behandling läggas till för att uppnå behandlingsmålen. En ökning av statindosen kan resultera i minskad tolerabilitet och potentiella säkerhetsproblem, vilket bidrar till den höga utsättningsfrekvensen av statiner och deras förskrivning vid låga och ofta ineffektiva doser. Vidare, även om effektiviteten av att öka dosen varierar mellan statinerna, har en fördubbling av dosen över den minsta effektiva dosen i allmänhet visat sig minska serumlågdensitetslipoproteinkolesterolet med endast ytterligare 6 procent.

Takeda Global Research and Development Center, Inc. utvecklar en oralt aktiv squalensyntasinhibitor, TAK-475 (lapaquistatacetat) för behandling av dyslipidemi. Lapaquistatacetat hämmar biosyntesen av kolesterol genom att hämma enzymet skvalensyntas, som katalyserar omvandlingen av farnesyldifosfat till skvalen - en prekursor i de sista stegen av kolesterolproduktionen.

Denna studie kommer att utvärdera effekten av lapaquistatacetat som administreras samtidigt med pågående lipidsänkande behandling vid behandling av patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Effekten på LDL-C och andra lipidparametrar, liksom säkerheten och toleransen av lapaquistatacetat jämfört med placebo kommer att utvärderas under en 12-veckors dubbelblind behandlingsperiod. Långtidssäkerheten av behandling med lapaquistatacetat i denna population kommer att utvärderas under en öppen förlängningsperiod. Studiedeltagandet beräknas vara upp till 3 år.