Alfa-mannosidosens naturhistoria (HUE-MAN)

Definition:

Human alfa-mannosidos är en sällsynt genetisk störning, orsakad av bristen på lysosomalt alfa-mannosidas, vilket resulterar i mental retardation, skelettförändringar, hörselnedsättning och återkommande infektioner. Bristen på alfa-mannosidas orsakar en störning av glykoproteinkatabolism associerad med onormala nivåer och utsöndring av små mannosrika oligosackarider.

Utbredning:

Alfa-mannosidos tillhör en grupp av lysosomala lagringsstörningar som inkluderar mer än 50 olika sjukdomar, med en kumulativ frekvens på cirka 1:10 000 över hela världen. Incidensen av alfa-mannosidassjukdom har uppskattats till 1 av 500 000 (Australisk och norsk studie). Sjukdomen är inte specifik för någon etnisk grupp.

Etiologi och patogenes:

Lysosomalt alfa-mannosidas (LAMAN), i det följande kallat mannosidas, är ett enzym som klyver alfa-mannosidiska kopplingar under den ordnade nedbrytningen av oligosackarider. Först efter nedbrytning kan sockerarterna lämna lysosomerna, cellen och senare kroppen. Bristen på mannosidasaktivitet orsakar ett blockering av nedbrytningen av glykoproteiner, vilket resulterar i lysosomal ackumulering av mannosrika oligosackaridkedjor. Följaktligen ackumuleras dessa sockerarter i lysosomerna eftersom de är för stora för att lämna. Slutligen ökar lysosomerna i storlek, producerar vakuoler och försämrad cellulär funktion induceras av en okänd mekanism.

Kliniska fynd:

Drabbade barn föds vanligtvis till synes normala och deras tillstånd förvärras progressivt utan någon möjlig behandling tillgänglig för att förhindra denna utveckling. De kliniska fynden i alfa-mannosidos inkluderar ett brett spektrum av symtom, från en tidig dödlig form till mindre symtomatiska, kroniska former som ofta initialt diagnostiseras i barndomen. Alfa-mannosidos är ofta associerad med korneal opacitet, aseptisk destruktiv artrit, metabolisk myopati och immunbrist. Tidigare klassificerades alfa-mannosidos i två former. En mer allvarlig infantil (typ 1) fenotyp som inkluderar snabb, progressiv mental retardation; hepatosplenomegali; svår dysostos multiplex; och ofta dödsfall mellan 3 och 12 års ålder. Den juvenil-vuxna fenotypen (typ 2) kännetecknas av ett mildare och långsammare förlopp med överlevnad in i vuxen ålder. Skillnaderna är inte absoluta och symtom och dödlighet kan variera. Hos drabbade barn som föds friska finns det en möjlighet för en terapi som initieras i tidig ålder för att bidra till normal utveckling och förebyggande av andra sjukdomsrelaterade komplikationer.

Studiemål:

Att bedöma den kortsiktiga, naturliga historien för patienter som diagnostiserats med Alpha-Mannosidos Att fastställa omfånget och mångfalden av klinisk symptomatologi Att utvärdera kortsiktiga (24 månader) förändringar i sjukdomsparametrar