PET-avbildning av hjärnans mGluR5-receptorer med [18F]SP203

Metabotropa glutamatreceptorer är G-proteinkopplade receptorer som svarar på glutamat genom att aktivera proteiner inuti nervceller som påverkar cellmetabolism, och därigenom finjustera signalerna som skickas mellan cellerna för att upprätthålla balans i neuronaktivitet. Metabotropa glutamatreceptorer (mGluR5) är grupp I-receptorer lokaliserade postsynaptiskt och finns i flera regioner av hjärnan inklusive striatum, hippocampus, amygdala och cortex. Aktivering av mGluR5 stimulerar fosfolipas C, vilket resulterar i fosfoinositidhydrolys och ökning av intracellulära Ca2+-nivåer. Flera potenta antagonister för mGluR5 har utvecklats, inklusive 6-metyl-2-(fenyletynyl)pyridin (MPEP) och 3-[(2-metyl-1,3-tiazol-4yl)etynyl]pyridin (MTEP), dock inga enkla derivat av MPEP eller MTEP hade visat sig vara användbara för in vivo-avbildning.

I det nuvarande protokollet kommer vi att använda en ny PET-ligand [(18)F]SP203 av två skäl: Del 1.) Vi kommer att utföra kinetisk hjärnavbildning för att kvantifiera mGluR5-bindningsparametrar i hjärnan och bestämma tillförlitligheten och reproducerbarheten av dessa åtgärder i 15 friska kontroller del 2.) om spårämnet har visat sig vara framgångsrikt i del 1, planerar vi att uppskatta strålningsabsorberade doser av [(18)F]SP203 hos friska människor genom att utföra avbildning av hela kroppen.

Vi kommer också att använda en annan ny ligand, [11C]SP203, som har samma struktur som [(18)F]SP203 men märkt med (11)C istället för (18)F. Del 3) samma syfte som del 1 men med [(11)C]SP203 istället för [(18)F]SP203. Del 4) om [(11)C]SP203 visar sig vara framgångsrik i del 3, planerar vi att uppskatta strålningsabsorberade doser av [(11)C]SP203 hos friska människor. För närvarande planerar vi inte att utföra ytterligare skanningar av [(18)F]SP203 under det nuvarande protokollet. Alla framtida försökspersoner kommer att delta i skanningar av [(11)C]SP203.

Dessutom, del 5) kommer vi att mäta skillnaden i [(18)F]SP203-koncentration mellan artären och venen utan PET-skanning för att bedöma om det venösa blodet är en giltig och mindre invasiv ersättning för arteriellt blod. I några av [(18)F]SP203-skanningar utförda i det aktuella protokollet jämförde vi [(18)F]SP203-nivåer mellan radiella artären och antecubitalvenen och observerade 30 % - 60 % lägre nivåer i venen. Vi planerar att testa om provtagning från en ven i handen och/eller uppvärmning ger [(18)F]SP203-nivåer i en ven som liknar artär.

Framgångsrik utveckling av en PET-ligand för att avbilda mGluR5 kommer att ha en stark inverkan på den kliniska hanteringen av hjärnsjukdomar med störningar i glutamatergisk överföring såsom schizofreni, ångest och neurodegenerativa sjukdomar inklusive Alzheimers och Parkinsons sjukdom.