ПЭТ-визуализация рецепторов mGluR5 головного мозга с использованием [18F]SP203

Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, которые реагируют на глутамат, активируя белки внутри нервных клеток, влияющие на клеточный метаболизм, тем самым настраивая сигналы, передаваемые между клетками, для поддержания баланса активности нейронов. Метаботропные рецепторы глутамата (mGluR5) представляют собой рецепторы группы I, локализованные постсинаптически и обнаруженные в нескольких областях мозга, включая полосатое тело, гиппокамп, миндалевидное тело и кору. Активация mGluR5 стимулирует фосфолипазу С, что приводит к гидролизу фосфоинозитида и повышению уровня внутриклеточного Са2+. Было разработано несколько мощных антагонистов mGluR5, включая 6-метил-2-(фенилэтинил)пиридин (MPEP) и 3-[(2-метил-1,3-тиазол-4ил)этинил]пиридин (MTEP), однако простые производные отсутствуют. MPEP или MTEP оказались полезными для визуализации in vivo.

В настоящем протоколе мы будем использовать новый лиганд ПЭТ [(18)F]SP203 по двум причинам: Часть 1.) мы проведем кинетическую визуализацию мозга для количественной оценки параметров связывания mGluR5 в головном мозге и определения надежности и воспроизводимости этих измерений в 15 здоровых контролей, часть 2.), если индикатор окажется успешным в части 1, мы планируем оценить поглощенные радиацией дозы [(18)F]SP203 у здоровых людей, выполнив визуализацию всего тела.

Мы также будем использовать другой новый лиганд, [11C]SP203, который имеет ту же структуру, что и [(18)F]SP203, но помечен (11)C вместо (18)F. Часть 3) та же цель, что и в части 1, но с [(11)C]SP203 вместо [(18)F]SP203. Часть 4), если [(11)C]SP203 окажется успешным в части 3, мы планируем оценить поглощенные дозы излучения [(11)C]SP203 у здоровых людей. На данный момент мы не планируем проводить дополнительные сканирования [(18)F]SP203 по текущему протоколу. Все будущие субъекты будут участвовать в сканировании [(11)C]SP203.

Кроме того, в части 5) мы измерим разницу в концентрации [(18)F]SP203 между артерией и веной без ПЭТ-сканирования, чтобы оценить, является ли венозная кровь допустимым и менее инвазивным заменителем артериальной крови. В некоторых сканированиях [(18)F]SP203, выполненных в текущем протоколе, мы сравнили уровни [(18)F]SP203 между лучевой артерией и локтевой веной и наблюдали снижение уровней на 30–60% в венах. Мы планируем проверить, делает ли забор крови из вены на руке и/или нагревание уровни [(18)F]SP203 в вене такими же, как в артерии.

Успешная разработка ПЭТ-лиганда для изображения mGluR5 окажет сильное влияние на клиническое лечение заболеваний головного мозга с нарушениями глутаматергической передачи, таких как шизофрения, тревога и нейродегенеративные расстройства, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.