Studie för att bedöma effekten av Rifampicin på blodnivåer och säkerhet av AZD9291, hos patienter med EGFRm+ NSCLC

För inkludering i studien bör patienten uppfylla följande kriterier:

1. Man eller kvinna, minst 18 år. 2. Histologisk eller cytologisk bekräftelsediagnos av NSCLC. 3. Radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression under tidigare kontinuerlig behandling med en EGFR TKI, t.ex. gefitinib, erlotinib eller afatinib. Dessutom kan andra behandlingslinjer ha givits. Alla patienter måste ha dokumenterad radiologisk progression vid den senaste behandlingen som administrerades innan de registrerades i studien.

4. Bekräftelse på att tumören har en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med EGFR TKI-känslighet (inklusive G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q).

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 utan försämring under de föregående 2 veckorna (Bilaga G).

6. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥12 veckor enligt uppskattning vid tidpunkten för screening.

7. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila, eller måste ha bevis på att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening: Efter -menopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar. Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och med LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervallet för institutionen. Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering.

8. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel, dvs. kondom, fram till 6 månader efter att det senaste studieläkemedlet togs.

9. Kontaktlinsbärare måste vara beredda på att inte bära kontaktlinser och bära glasögon under hela rifampicindoseringen.

1. Deltagande i en annan klinisk studie med IP under de senaste 14 dagarna (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de använda medlen).
2. Behandling med något av följande: Behandling med en EGFR TKI (t.ex. erlotinib eller gefitinib) med 8 dagar eller ca. 5 x halveringstid, beroende på vilken som är längst, av den första dosen av studiebehandlingen; någon cytotoxisk kemo, undersökningsmedel eller andra anticancerläkemedel från en tidigare behandlingsregim med 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen; större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) med 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen; strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation med 1 vecka av den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för patienter som får strålning till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält som måste fullföljas med inom 4 veckor efter den första; patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta hämmare av CYP3A4 (minst 1 vecka innan) och potenta inducerare av CYP3A4 (minst 3 veckor innan). Alla patienter måste undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med kända inducerande/hämmande effekter på CYP3A4.
3. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen med undantag för alopeci och Grad 2, tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
4. Eventuellt intag av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-apelsiner, Sevilla-apelsinmarmelad eller andra produkter som innehåller grapefrukt eller Sevilla-apelsiner inom 7 dagar efter den första administreringen av IP fram till den sista PK-provtagningen dag 78 i del A.
5. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
6. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och HIV. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
7. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden: ANC <1,5 x 10^9/L; Trombocytantal <100 x 10^9/L; Hemoglobin <90 g/L; ALAT >2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser; AST >2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser; Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller >3 gånger ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser; kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance <50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN.
8. Något av följande hjärtkriterier: Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) >470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG); alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek; några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT. intervall.
9. Patienter som inte kan svälja oral medicin eller patienter med GI-störningar eller signifikant GI-resektion som sannolikt kommer att störa absorptionen av AZD9291.
10. Tidigare medicinsk historia av ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD.
11. Kvinnor som ammar.
12. Patienter med känd överkänslighet mot AZD9291 eller rifampicin eller något av hjälpämnena i produkten.
13. Samtidig medicinering kontraindicerad för användning med rifampicin (inklusive, men inte begränsat till): cisaprid, oral midazolam, nisoldipin, pimozid, kinidin, dofetilid, triazolam, levacetylmetadol (levometadyl), 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A (HMG- CoA)-reduktashämmare som metaboliseras av CYP3A4, såsom lovastatin och simvastatin, ergotalkaloider som metaboliseras av CYP3A4, såsom dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin och metylergometrin (metylergonovin).
14. För valfri genetisk forskning: .Tidigare allogen benmärgstransplantation eller icke-leukocytutarmad helblodstransfusion inom 120 dagar från datumet för den genetiska provtagningen.