Studie om het effect van rifampicine op de bloedspiegels en veiligheid van AZD9291 te beoordelen bij patiënten met EGFRm+ NSCLC

Voor opname in het onderzoek moet de patiënt aan de volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud. 2. Histologische of cytologische bevestigingsdiagnose van NSCLC. 3. Radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR TKI, bijv. gefitinib, erlotinib of afatinib. Bovendien kunnen andere therapielijnen zijn gegeven. Alle patiënten moeten gedocumenteerde radiologische progressie hebben bij de laatste toegediende behandeling voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

4. Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie bevat waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid (waaronder G719X, exon 19 deletie, L858R, L861Q).

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken (bijlage G).

6. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥12 weken, zoals geschat op het moment van screening.

7. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden, of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening: - menopauze gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

8. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, dwz condooms, tot 6 maanden nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen.

9. Dragers van contactlenzen moeten bereid zijn geen contactlenzen te dragen en een bril te dragen tijdens de behandeling met rifampicine.

1. Deelname aan een andere klinische studie met een IP gedurende de laatste 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
2. Behandeling met een van de volgende: Behandeling met een EGFR TKI (bijv. erlotinib of gefitinib) binnen 8 dagen of ongeveer. 5 x de halfwaardetijd, welke van de twee het langst is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; alle cytotoxische chemotherapie, experimentele middelen of andere geneesmiddelen tegen kanker van een eerder behandelingsregime binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld dat moet worden voltooid met binnen 4 weken na de eerste; patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis krijgen) die bekend staan ​​als krachtige remmers van CYP3A4 (minstens 1 week ervoor) en krachtige inductoren van CYP3A4 (minstens 3 weken ervoor). Alle patiënten moeten gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 induceren/remmen, vermijden.
3. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
4. Elke inname van grapefruit, pompelmoessap, Sevilla-sinaasappelen, Sevilla-sinaasappelmarmelade of andere producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten binnen 7 dagen na de eerste toediening van de IP tot de laatste PK-monsterafname op dag 78 van Deel A.
5. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en hiv. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
7. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden: ANC <1,5 x 10^9/L; Aantal bloedplaatjes <100 x 10^9/L; Hemoglobine <90 g/L; ALAT >2,5 keer de ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer de ULN als er wel levermetastasen zijn; ASAT >2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn; Totaal bilirubine >1,5 keer ULN als er geen levermetastasen zijn of >3 keer ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen; creatinine > 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen nodig wanneer creatinine >1,5 keer ULN is.
8. Een van de volgende cardiale criteria: Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctiefactor (QTcF) >470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's); alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec; alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval.
9. Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken of patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of significante gastro-intestinale resectie die waarschijnlijk de absorptie van AZD9291 verstoren.
10. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
11. Vrouwen die borstvoeding geven.
12. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor AZD9291 of rifampicine of een van de hulpstoffen van de producten.
13. Gelijktijdige medicatie gecontra-indiceerd voor gebruik met rifampicine (inclusief, maar niet beperkt tot): cisapride, oraal midazolam, nisoldipine, pimozide, kinidine, dofetilide, triazolam, levacetylmethadol (levomethadyl), 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl co-enzym A (HMG- CoA)-reductaseremmers gemetaboliseerd door CYP3A4, zoals lovastatine en simvastatine, ergot-alkaloïden gemetaboliseerd door CYP3A4, zoals dihydro-ergotamine, ergometrine (ergonovine), ergotamine en methylergometrine (methylergonovine).
14. Voor optioneel genetisch onderzoek: .Eerdere allogene beenmergtransplantatie of niet-leukocyten-gedepleteerde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.