Tanulmány a rifampicin vérszintre és az AZD9291 biztonságosságára gyakorolt ​​hatásának felmérésére EGFRm+ NSCLC-ben szenvedő betegeknél

A vizsgálatba való bevonáshoz a betegnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

1. Férfi vagy nő, legalább 18 éves. 2. NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítő diagnózisa. 3. A betegség progressziójának radiológiai dokumentálása egy korábbi, folyamatos EGFR TKI-val, pl. gefitinib, erlotinib vagy afatinib kezelés alatt. Ezenkívül más terápiás irányokat is alkalmazhattak. Minden betegnek dokumentált radiológiai progresszióval kell rendelkeznie a vizsgálatba való felvételt megelőző utolsó kezelés során.

4. Annak megerősítése, hogy a daganat olyan EGFR mutációt tartalmaz, amelyről ismert, hogy összefüggésbe hozható az EGFR TKI érzékenységgel (beleértve a G719X-et, a 19-es exon delécióját, az L858R-t, az L861Q-t).

5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1, az előző 2 hét során nem romlott (G melléklet).

6. A betegek várható élettartama a szűrés időpontjában becsült ≥12 hét.

7. A nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképesek, vagy a szűréskor a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítékot kell mutatniuk a nem fogamzóképes korra: - menopauza: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően. Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és az LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományba esik. A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem petevezeték lekötés.

8. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlásra, azaz az óvszer használatára az utolsó vizsgálati gyógyszer bevételét követő 6 hónapig.

9. A kontaktlencsét viselőknek fel kell készülniük arra, hogy a rifampicin adagolása alatt ne viseljenek kontaktlencsét és szemüveget.

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban IP-vel az elmúlt 14 napban (vagy hosszabb ideig az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően).
2. Kezelés a következők bármelyikével: Kezelés EGFR TKI-vel (pl. erlotinib vagy gefitinib) 8 napon belül vagy kb. a vizsgálati kezelés első adagjának felezési ideje 5-szöröse, attól függően, hogy melyik a hosszabb; bármely citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy egyéb rákellenes gyógyszer egy korábbi kezelési rendből a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül; nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül; sugárterápia korlátozott sugárzónával palliáció céljából a vizsgálati kezelés első adagjának 1 hete alatt, kivéve azokat a betegeket, akik a csontvelő több mint 30%-át érintik, vagy széles sugárteret kapnak, amelyet be kell fejezni az első 4 hetében; olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kapnak (vagy nem tudják abbahagyni az első adag beadása előtt), amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 erős inhibitorai (legalább 1 héttel korábban) és erős CYP3A4 induktorai (legalább 3 héttel korábban). Minden betegnek kerülnie kell a gyógyszerek, gyógynövény-kiegészítők egyidejű használatát és/vagy olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyek ismerten indukálják/gátló hatásúak a CYP3A4-re.
3. Bármilyen, a korábbi kezelésből eredő megoldatlan toxicitás, amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor a CTCAE 1. fokozatnál nagyobb, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú, korábbi platinaterápiával összefüggő neuropátia.
4. Grapefruit, grapefruitlé, sevillai narancs, sevillai narancslekvár vagy egyéb grapefruitot vagy sevillai narancsot tartalmazó termékek fogyasztása az IP első beadását követő 7 napon belül az A. rész 78. napján a végső PK mintagyűjtésig.
5. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, stabilak és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.
6. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló bármely bizonyíték, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást és az aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását, vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitist. C és HIV. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
7. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervfunkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol: ANC <1,5 x 10^9/L; Thrombocytaszám <100 x 10^9/L; Hemoglobin <90 g/l; Az ALT a normálérték felső határának 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának több mint 5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében; AST > 2,5-szerese a ULN-nek, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében; Az összbilirubin >1,5-szerese a normálérték felső határának, ha nincs májmetasztázis, vagy >3-szorosa a normálérték felső határának, dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében; kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának egyidejűleg 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance mellett (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét.
8. A következő szívkritériumok bármelyike: Az átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum a szívfrekvenciával korrigált Fridericia-féle korrekciós faktor (QTcF) alkalmazásával >470 msec, 3 elektrokardiogrammból (EKG) mérve; bármely klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum >250 msec; bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-időt intervallum.
9. Betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, vagy olyan GI-zavarban szenvedő betegek, vagy jelentős GI-reszekció esetén, amely valószínűleg befolyásolja az AZD9291 felszívódását.
10. ILD, gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD bármely jele.
11. Szoptató nők.
12. Az AZD9291-gyel vagy a rifampicinnel vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
13. Rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (beleértve, de nem kizárólagosan): ciszaprid, orális midazolám, nizoldipin, pimozid, kinidin, dofetilid, triazolam, levacetil-metadol (levometadil), 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG) A CYP3A4 által metabolizált CoA)-reduktáz gátlók, mint például a lovasztatin és a szimvasztatin, a CYP3A4 által metabolizált ergot alkaloidok, mint a dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin és metilergometrin (metilergonovin).
14. Választható genetikai kutatáshoz: .Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy Nem leukocita depletált teljes vérátömlesztés a genetikai mintavételtől számított 120 napon belül.