Studie zur Bewertung der Wirkung von Rifampicin auf die Blutspiegel und die Sicherheit von AZD9291 bei Patienten mit EGFRm+ NSCLC

Für die Aufnahme in die Studie sollte der Patient folgende Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt. 2. Histologische oder zytologische Bestätigungsdiagnose von NSCLC. 3. Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorherigen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. B. Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib. Darüber hinaus können andere Therapielinien gegeben worden sein. Alle Patienten müssen eine dokumentierte radiologische Progression bei der letzten verabreichten Behandlung vor der Aufnahme in die Studie aufweisen.

4. Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich G719X, Exon 19-Deletion, L858R, L861Q).

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen (Anhang G).

6. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

7. Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen: Post -menopausal definiert als ein Alter von über 50 Jahren und mindestens 12 Monate amenorrhoisch nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

8. Männliche Patienten sollten bereit sein, bis 6 Monate nach Einnahme des letzten Studienmedikaments Barriereverhütungsmittel, dh Kondome, zu verwenden.

9. Kontaktlinsenträger müssen darauf vorbereitet sein, für die Dauer der Rifampicin-Dosierung keine Kontaktlinsen zu tragen und eine Brille zu tragen.

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP während der letzten 14 Tage (oder eines längeren Zeitraums, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
2. Behandlung mit einem der folgenden: Behandlung mit einem EGFR-TKI (z. B. Erlotinib oder Gefitinib) innerhalb von 8 Tagen oder ca. 5 x Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist, der ersten Dosis des Studienmedikaments; jede zytotoxische Chemotherapie, Prüfsubstanzen oder andere Krebsmedikamente aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung; größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung; Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das mit abgeschlossen werden muss durch 4 wochen erste; Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Präparate erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis zu beenden), die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens 1 Woche zuvor) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens 3 Wochen zuvor) sind. Alle Patienten müssen die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter induzierender/hemmender Wirkung auf CYP3A4 vermeiden.
3. Jegliche ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-assoziierter Neuropathie.
4. Jede Einnahme von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Sevilla-Orangenmarmelade oder anderen Produkten, die Grapefruit oder Sevilla-Orangen enthalten, innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des IP bis zur endgültigen PK-Probenentnahme an Tag 78 von Teil A.
5. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, stabil und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide erforderlich.
6. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und HIV. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
7. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte: ANC <1,5 x 10^9/L; Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L; Hämoglobin < 90 g/l; ALT > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; AST > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen; Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.
8. Eines der folgenden Herzkriterien: Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs); alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms; alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT verlängern Intervall.
9. Patienten, die keine orale Medikation schlucken können, oder Patienten mit GI-Erkrankungen oder signifikanter GI-Resektion, die wahrscheinlich die Resorption von AZD9291 beeinträchtigen.
10. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
11. Frauen, die stillen.
12. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen AZD9291 oder Rifampicin oder einen der Hilfsstoffe der Produkte.
13. Begleitmedikation, die für die Anwendung mit Rifampicin kontraindiziert ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf): Cisaprid, orales Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Chinidin, Dofetilid, Triazolam, Levacetylmethadol (Levomethadyl), 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG- CoA)-Reduktase-Hemmer, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Lovastatin und Simvastatin, Mutterkornalkaloide, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin).
14. Für optionale genetische Forschung: .Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.