Badanie oceniające wpływ ryfampicyny na stężenie AZD9291 we krwi i bezpieczeństwo AZD9291 u pacjentów z EGFRm+ NSCLC

W celu włączenia do badania pacjent powinien spełniać następujące kryteria:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat. 2. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania NSCLC. 3. Dokumentacja radiologiczna progresji choroby podczas wcześniejszego ciągłego leczenia IKT EGFR, np. gefitynibem, erlotynibem lub afatynibem. Ponadto mogły zostać podane inne linie terapii. Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję radiologiczną podczas ostatniego zastosowanego leczenia.

4. Potwierdzenie, że guz zawiera mutację EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością EGFR na TKI (w tym G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q).

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni (Załącznik G).

6. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni, szacowana w czasie badania przesiewowego.

7. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą wykazać, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych: - menopauza zdefiniowana jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych. Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy LH i FSH będą mieścić się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów.

8. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania barierowej metody antykoncepcji, tj. prezerwatyw, przez okres 6 miesięcy od przyjęcia ostatniego badanego leku.

9. Osoby noszące soczewki kontaktowe muszą być przygotowane na to, że nie będą nosić soczewek kontaktowych ani okularów przez cały okres podawania ryfampicyny.

1. Udział w innym badaniu klinicznym z IP w ciągu ostatnich 14 dni (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków).
2. Leczenie którymkolwiek z poniższych: Leczenie TKI EGFR (np. erlotynibem lub gefitynibem) przez 8 dni lub ok. 5 x okres półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, pierwszej dawki badanego leku; jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia, badane środki lub inne leki przeciwnowotworowe z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku; duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku; radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów napromienianych do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania, które muszą być zakończone z/ za 4 tygodnie od pierwszego; pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 (co najmniej 1 tydzień wcześniej) i silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej). Wszyscy pacjenci muszą unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym/hamującym CYP3A4.
3. Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopnia 1. według CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2., związanej z wcześniejszą terapią platyną.
4. Jakiekolwiek spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, pomarańczy sewilskiej, marmolady pomarańczowej sewilskiej lub innych produktów zawierających grejpfruta lub pomarańcze sewilskie w ciągu 7 dni od pierwszego podania OD do ostatecznego pobrania próbki PK w 78. dniu części A.
5. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i HIV. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
7. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych: ANC <1,5 x 10^9/L; liczba płytek krwi <100 x 10^9/l; Hemoglobina <90 g/l; AlAT >2,5-krotność GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby; AspAT >2,5-krotności GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5-krotności GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby; Bilirubina całkowita >1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3-krotność GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby; kreatynina >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min (mierzonym lub obliczanym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
8. Dowolne z następujących kryteriów kardiologicznych: średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu współczynnika korekcji Fridericii (QTcF) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG); jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, odstęp PR >250 ms; wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat lub jakiekolwiek jednocześnie stosowane leki wydłużające odstęp QT interwał.
9. Pacjenci niezdolni do połykania leków doustnych lub pacjenci z zaburzeniami przewodu pokarmowego lub znaczna resekcja przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie AZD9291.
10. Historia medyczna ILD, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
11. Kobiety karmiące piersią.
12. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na AZD9291 lub ryfampicynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktów.
13. Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z ryfampicyną (w tym między innymi): cyzapryd, doustny midazolam, nisoldypina, pimozyd, chinidyna, dofetylid, triazolam, levacetylometadol (lewometadyl), 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzym A (HMG- Inhibitory reduktazy CoA metabolizowane przez CYP3A4, takie jak lowastatyna i symwastatyna, alkaloidy sporyszu metabolizowane przez CYP3A4, takie jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina i metyloergometryna (metyloergonowina).
14. W przypadku opcjonalnych badań genetycznych: .Przed allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego lub transfuzją krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej.