Исследование по оценке влияния рифампицина на уровни в крови и безопасность AZD9291 у пациентов с EGFRm+ НМРЛ

Для включения в исследование пациент должен соответствовать следующим критериям:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 лет. 2. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза НМРЛ. 3. Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания при предшествующем непрерывном лечении ИТК EGFR, например, гефитинибом, эрлотинибом или афатинибом. Кроме того, могут быть назначены другие линии терапии. У всех пациентов должно быть задокументировано рентгенологическое прогрессирование после последнего лечения до включения в исследование.

4. Подтверждение того, что опухоль содержит мутацию EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью EGFR к TKI (включая G719X, делецию экзона 19, L858R, L861Q).

5. Состояние показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 без ухудшения состояния в течение предыдущих 2 недель (Приложение G).

6. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥12 недель по оценке на момент скрининга.

7. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге: - менопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств. Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения. Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

8. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы, в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.

9. Те, кто носит контактные линзы, должны быть готовы отказаться от ношения контактных линз и очков во время приема рифампицина.

1. Участие в другом клиническом исследовании с ИП в течение последних 14 дней (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых агентов).
2. Лечение любым из следующих препаратов: лечение ИТК EGFR (например, эрлотиниб или гефитиниб) в течение 8 дней или прибл. 5-кратный период полувыведения, в зависимости от того, что больше, первой дозы исследуемого препарата; любые цитотоксические химиопрепараты, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущей схемы лечения в течение 14 дней после первой дозы исследуемого лечения; обширная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) через 4 недели после первой дозы исследуемого препарата; лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в/в течение 1 недели после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которые должны быть завершены в/в через 4 недели первого; пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы) лекарств или растительных добавок, о которых известно, что они являются мощными ингибиторами CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели). Все пациенты должны избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4.
3. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2 степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией платиной.
4. Любой прием грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов севильи, мармелада из апельсинов севильи или других продуктов, содержащих грейпфруты или апельсины севильи, в течение 7 дней после первого введения ИП до окончательного сбора проб ФК на 78-й день части A.
5. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и ВИЧ. Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей: ANC <1,5 x 10^9/л; Количество тромбоцитов <100 x 10^9/л; Гемоглобин <90 г/л; АЛТ более чем в 2,5 раза превышает ВГН, если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печень; АСТ более чем в 2,5 раза превышает ВГН, если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печень; Общий билирубин >1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печень или >3 раза выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени; креатинин >1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.
8. Любой из следующих кардиологических критериев: средний скорректированный интервал QT в покое, скорректированный на частоту сердечных сокращений с использованием поправочного коэффициента Фридериции (QTcF)> 470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ); любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс; любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT интервал.
9. Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты, или пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или значительной резекцией ЖКТ, могут препятствовать всасыванию AZD9291.
10. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
11. Женщины, кормящие грудью.
12. Пациенты с известной гиперчувствительностью к AZD9291 или рифампицину или любому из вспомогательных веществ продуктов.
13. Сопутствующие препараты, противопоказанные к применению с рифампицином (включая, помимо прочего): цизаприд, пероральный мидазолам, нисолдипин, пимозид, хинидин, дофетилид, триазолам, левацетилметадол (левометадил), 3-гидрокси-3-метил-глутарил кофермент А (HMG- Ингибиторы КоА)-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, алкалоиды спорыньи, метаболизируемые CYP3A4, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин).
14. Для факультативного генетического исследования: Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.