Typ 2-diabetes roll i att förstärka det inflammatoriska svaret efter extrakorporeal cirkulation efter hjärtkirurgi (DT2CEC)

Hjärtkirurgi för vuxna tillhandahåller kirurgisk behandling av klaff-, kranskärls- och hjärtsviktspatologier med installation av kammarassistans. Extrakorporeal cirkulation (ECC) är en av de stora tekniska framstegen i samband med hjärtkirurgi för att ersätta hjärt- och lungfunktioner under operation. ECC kan dock leda till postoperativa komplikationer, vars ursprung är kopplat till patientens initiala kontakt med kretsen och membranen i ECC. Denna kontakt utlöser en serie humorala och cellulära reaktioner såsom aktivering av plasmakontaktsystemet och komplement, koagulering och fibrinolys, aktivering av endotelceller och leukocyter, samt frisättning till det cirkulerande blodet av många mediatorer av inflammation såsom cytokiner TNF -a, interleukin IL-lp, interleukin IL6 och interleukin IL8. Dessa reaktioner inträffar under de första timmarna efter ECC och det inflammatoriska syndromet efter ECC bleknar av sig själv och försvinner vanligtvis mellan den 4:e och 6:e postoperativa dagen. Olika tekniska och farmakologiska modaliteter (biokompatibilitet av kretsar, hemofiltrering, leukocytfilter, antioxidanter, antiinflammatoriska medel, kortikoider) har hjälpt till att minska det inflammatoriska syndromet efter ECC, men deras partiella effektivitet framhäver behovet av att bättre förstå de molekylära mekanismerna för inflammation. efter ECC för att förbättra dess förebyggande.

Om det inflammatoriska svaret efter ECC oftast är övergående, kommer vissa tillstånd att upprätthålla och intensifiera detta svar vid uppkomsten av postoperativa komplikationer, vilket kan leda till patientens död. Bland dessa situationer finner forskarna begreppet akut hjärtkirurgi, en patients ålder > 75 år och en preoperativ historia av dekompenserad hjärtsvikt, njursvikt eller typ 2-diabetes (T2D).

Definierat enligt de kriterier som föreslås av Världshälsoorganisationen (WHO) och American Diabetes Association (ADA), är DT2 en stor oberoende riskfaktor för sjuklighet och dödlighet från allmän kirurgi, och från kirurgi, särskilt hjärtat. Risken för kardiovaskulära och infektiösa komplikationer efter hjärtkirurgi hos T2D-patienter ökar med 17 % för varje enhet glykemi över 6 mmol/L. Strikt kontroll av blodsockret under den perioperativa fasen minskar dock risken för komplikationer avsevärt hos T2D-patienter. Fysiopatologiskt tillskrivs den högre förekomsten av postoperativa komplikationer hos T2D-patienter förvärringen av det postoperativa inflammatoriska svaret och dess skadliga effekter på vaskulär funktion. En nyligen genomförd studie bekräftar att uttrycket av budbärar-RNA som kodar för inflammationsgenerna (IL-1β, IL8) och övergångsaktiveringsfaktorerna (MYC/JUN) ökar hos T2D-patienter och att detta kroniska tillstånd av låggradig preoperativ skulle främja avreglering av det inflammatoriska svaret efter hjärtkirurgi, och förekomsten av kardiovaskulära komplikationer. Nivån av inflammation hos T2D-patienter återspeglas också vanligtvis av en ökning av plasmanivåer av proteiner i den akuta fasen av inflammation (C-reaktivt protein CRP, i synnerhet) och andra proinflammatoriska cytokiner (TNF-α IL6). Dessa olika resultat tyder på att aktiveringen av den NOD-liknande receptorfamiljens pyrindomän som innehåller 3, (NLRP3) inflammasom kan spela en central roll i lågnivå kronisk inflammatorisk status hos T2D-patienter.

Den inflammasom NOD-liknande receptorfamiljen pyrindomän som innehåller 3, NLRP3, är en multiproteinplattform vars aktivering är involverad i signalvägarna för det medfödda inflammatoriska svaret i många inflammatoriska och infektionssjukdomar, såväl som metaboliska patologier som gikt och typ 2 diabetes. Sammansättningen av NLRP3-inflammasomen resulterar i aktivering av inflammatoriska kaspaser som tillåter klyvning av pro-cytokinerna IL-1β och IL-18 till mogna och aktiva cytokiner. Flera studier visar att T2D-hyperglykemi är en pre-aktivering eller priming faktor för NLRP3 som potentierar den sekundära aktiveringen av NLRP3 och syntesen av interleukinerna av IL-1β och IL18. Under T2D är andra metaboliska signaler som ackumulering av fria fettsyror, frisättning av cellulärt skräp (skadaassocierade molekylära mönster, DAMPs) och reaktiva syrearter (ROS) också ansvariga för priming av NLRP3. Bland de molekylära motiven DAMPs är mitokondriellt DNA (mtDNA) en kraftfull aktivator av NLRP3-inflammasomen på grund av mitokondriernas förfäders bakteriella ursprung.

Rollen för aktiveringen av NLRP3-inflammasomen i kardiovaskulära patologier är nu väl etablerad och dess metaboliska priming av hyperglykemi kan förklara det större allvaret hos dessa patologier hos T2D-patienter på grund av ett förvärrat inflammatoriskt svar. För närvarande finns det inga mänskliga data om rollen av NLRP3-inflammasomaktivering vid post-ECC inflammatoriskt syndrom. Utredarna föreställer sig att den extrakorporeala cirkulationen (ECC), ansvarig för cellskador, åtföljs av en frisättning av molekylära mönster av DAMPs-typ vid ursprunget till aktiveringen av NLRP3-inflammasomen.