Rolle von Typ-2-Diabetes bei der Potenzierung der Entzündungsreaktion nach der extrakorporalen Zirkulation nach einer Herzoperation (DT2CEC)

Die Herzchirurgie für Erwachsene bietet eine chirurgische Behandlung von Herzklappen-, Koronar- und Herzinsuffizienzpathologien mit der Installation einer ventrikulären Unterstützung. Die extrakorporale Zirkulation (ECC) ist einer der wichtigsten technischen Fortschritte im Zusammenhang mit der Herzchirurgie, um Herz- und Lungenfunktionen während der Operation zu ersetzen. ECC kann jedoch zu postoperativen Komplikationen führen, deren Ursprung mit dem ersten Kontakt des Patienten mit dem Kreislauf und den Membranen des ECC zusammenhängt. Dieser Kontakt löst eine Reihe humoraler und zellulärer Reaktionen aus, wie Aktivierung des Plasmakontaktsystems und des Komplementsystems, Koagulation und Fibrinolyse, Aktivierung von Endothelzellen und Leukozyten sowie die Freisetzung vieler Entzündungsmediatoren wie Zytokine TNF in das zirkulierende Blut -α, Interleukin-IL-1β, Interleukin-IL6 und Interleukin-IL8. Diese Reaktionen treten in den ersten Stunden nach ECC auf und das entzündliche Syndrom nach ECC klingt von selbst ab und verschwindet normalerweise zwischen dem 4. und 6. postoperativen Tag. Verschiedene technische und pharmakologische Modalitäten (Biokompatibilität von Kreisläufen, Hämofiltration, Leukozytenfilter, Antioxidantien, Entzündungshemmer, Kortikoide) haben dazu beigetragen, das Entzündungssyndrom nach ECC zu reduzieren, aber ihre teilweise Wirksamkeit unterstreicht die Notwendigkeit, die molekularen Mechanismen der Entzündung besser zu verstehen. post ECC, um seine Prävention zu verbessern.

Wenn die Entzündungsreaktion nach ECC meistens vorübergehend ist, werden bestimmte Bedingungen diese Reaktion am Ursprung postoperativer Komplikationen aufrechterhalten und intensivieren, was möglicherweise zum Tod des Patienten führt. Unter diesen Situationen finden die Ermittler den Begriff einer Notfall-Herzoperation, ein Patientenalter > 75 Jahre und eine präoperative Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder Typ-2-Diabetes (T2D).

DT2 wurde gemäß den von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der American Diabetes Association (ADA) vorgeschlagenen Kriterien definiert und ist ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für Morbidität und Mortalität durch allgemeine chirurgische Eingriffe und insbesondere durch herzchirurgische Eingriffe. Das Risiko kardiovaskulärer und infektiöser Komplikationen nach einer Herzoperation bei T2D-Patienten steigt um 17 % für jede Glykämieeinheit über 6 mmol/L. Eine strenge Blutzuckerkontrolle während der perioperativen Phase reduziert jedoch das Risiko von Komplikationen bei T2D-Patienten signifikant. Physiopathologisch wird die höhere Inzidenz postoperativer Komplikationen bei T2D-Patienten der Exazerbation der postoperativen Entzündungsreaktion und ihren schädlichen Wirkungen auf die Gefäßfunktion zugeschrieben. Eine aktuelle Studie bestätigt, dass die Expression von Boten-RNAs, die für die Entzündungsgene (IL-1β, IL8) und die Übergangsaktivierungsfaktoren (MYC/JUN) kodieren, bei T2D-Patienten erhöht ist und dass dieser chronische Zustand von niedrigem Grad präoperativ eine Deregulation fördern würde die Entzündungsreaktion nach Herzoperationen und das Auftreten von kardiovaskulären Komplikationen. Das Ausmaß der Entzündung bei T2D-Patienten spiegelt sich normalerweise auch in einem Anstieg der Plasmaspiegel von Proteinen in der akuten Phase der Entzündung (insbesondere C-reaktives Protein CRP) und anderen proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α IL6) wider. Diese unterschiedlichen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung der Pyrindomäne der NOD-ähnlichen Rezeptorfamilie, die das Inflammasom 3 (NLRP3) enthält, möglicherweise eine zentrale Rolle im chronischen Entzündungsstatus auf niedrigem Niveau bei T2D-Patienten spielt.

Die Pyrindomäne der NOD-ähnlichen Rezeptorfamilie des Inflammasoms mit 3, NLRP3, ist eine Multiproteinplattform, deren Aktivierung an den Signalwegen der angeborenen Entzündungsreaktion bei vielen Entzündungs- und Infektionskrankheiten sowie Stoffwechselerkrankungen wie Gicht und Typ 2 beteiligt ist Diabetes. Der Zusammenbau des NLRP3-Inflammasoms führt zur Aktivierung von entzündlichen Caspasen, die die Spaltung der Prozytokine IL-1β und IL-18 in reife und aktive Zytokine ermöglichen. Mehrere Studien zeigen, dass die T2D-Hyperglykämie ein Präaktivierungs- oder Priming-Faktor für NLRP3 ist, der die sekundäre Aktivierung von NLRP3 und die Synthese der Interleukine von IL-1β und IL18 potenziert. Während T2D sind auch andere metabolische Signale wie die Akkumulation freier Fettsäuren, die Freisetzung von Zelltrümmern (damage-associated Molecular Patterns, DAMPs) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) für das Priming von NLRP3 verantwortlich. Unter den molekularen DAMP-Motiven ist die mitochondriale DNA (mtDNA) aufgrund des bakteriellen Ursprungs der Mitochondrien ein starker Aktivator des NLRP3-Inflammasoms.

Die Rolle der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms bei kardiovaskulären Pathologien ist inzwischen gut etabliert, und seine metabolische Aktivierung durch Hyperglykämie könnte die größere Schwere dieser Pathologien bei T2D-Patienten aufgrund einer verstärkten Entzündungsreaktion erklären. Derzeit liegen keine Humandaten zur Rolle der NLRP3-Inflammasomaktivierung beim Post-ECC-Entzündungssyndrom vor. Die Forscher stellen sich vor, dass die extrakorporale Zirkulation (ECC), die für Zellschäden verantwortlich ist, von einer Freisetzung von molekularen Mustern des DAMPs-Typs am Ursprung der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms begleitet wird.