Role diabetu 2. typu v potencování zánětlivé odpovědi po mimotělním oběhu po kardiochirurgické operaci (DT2CEC)

Srdeční chirurgie pro dospělé poskytuje chirurgickou léčbu patologií chlopňových, koronárních a srdečních selhání s instalací ventrikulární asistence. Mimotělní oběh (ECC) je jedním z hlavních technických pokroků souvisejících s kardiochirurgií, který nahrazuje srdeční a plicní funkce během operace. ECC však může vést k pooperačním komplikacím, jejichž vznik je spojen s prvotním kontaktem pacienta s okruhem a membránami ECC. Tento kontakt spouští řadu humorálních a buněčných reakcí, jako je aktivace plazmatického kontaktního systému a komplementu, koagulace a fibrinolýza, aktivace endoteliálních buněk a leukocytů, stejně jako uvolnění mnoha mediátorů zánětu, jako jsou cytokiny TNF, do cirkulující krve. -a, interleukin IL-1p, interleukin IL6 a interleukin IL8. Tyto reakce se objevují v prvních hodinách po ECC a zánětlivý syndrom po ECC sám odezní a obvykle mizí mezi 4. a 6. pooperačním dnem. Různé technické a farmakologické modality (biokompatibilita okruhů, hemofiltrace, leukocytární filtr, antioxidanty, protizánětlivé látky, kortikoidy) pomohly snížit zánětlivý syndrom po ECC, ale jejich částečná účinnost zdůrazňuje potřebu lépe porozumět molekulárním mechanismům zánětu. po ECC s cílem zlepšit její prevenci.

Je-li zánětlivá odpověď po ECC nejčastěji přechodná, určité stavy udrží a zesílí tuto odpověď na počátku pooperačních komplikací, což může vést ke smrti pacienta. Mezi těmito situacemi vyšetřovatelé nacházejí pojem urgentní srdeční operace, věk pacienta > 75 let a předoperační anamnézu dekompenzovaného srdečního selhání, selhání ledvin nebo diabetu 2. typu (T2D).

DT2, definovaný podle kritérií navržených Světovou zdravotnickou organizací (WHO) a Americkou diabetickou asociací (ADA), je hlavním nezávislým rizikovým faktorem pro morbiditu a mortalitu z obecné chirurgie a z chirurgie, zejména srdce. Riziko kardiovaskulárních a infekčních komplikací po kardiochirurgických výkonech u pacientů s T2D se zvyšuje o 17 % na každou jednotku glykémie nad 6 mmol/l. Přísná kontrola hladiny cukru v krvi během perioperační fáze však významně snižuje riziko komplikací u pacientů s T2D. Fyziopatologicky je vyšší výskyt pooperačních komplikací u T2D pacientů připisován exacerbaci pooperační zánětlivé odpovědi a jejím škodlivým účinkům na vaskulární funkci. Nedávná studie potvrzuje, že exprese messengerových RNA kódujících zánětlivé geny (IL-1β, IL8) a přechodné aktivační faktory (MYC / JUN) je u pacientů s T2D zvýšená a že tento chronický stav nízkého stupně předoperační fáze by podpořil deregulaci zánětlivá odpověď po kardiochirurgickém výkonu a výskyt kardiovaskulárních komplikací. Úroveň zánětu u pacientů s T2D se také obvykle projevuje zvýšením plazmatických hladin proteinů v akutní fázi zánětu (zejména C-reaktivní protein CRP) a dalších prozánětlivých cytokinů (TNF-α IL6). Tyto různé výsledky naznačují, že aktivace NOD-like receptorové rodiny pyrinové domény obsahující 3, (NLRP3) inflamasom může hrát ústřední roli v nízkoúrovňovém chronickém zánětlivém stavu u pacientů s T2D.

Zánětlivá pyrinová doména NOD-like receptoru rodiny obsahující 3, NLRP3, je multiproteinová platforma, jejíž aktivace se podílí na signálních drahách vrozené zánětlivé reakce u mnoha zánětlivých a infekčních onemocnění, stejně jako metabolických patologií, jako je dna a typ 2. cukrovka. Sestavení inflammasomu NLRP3 vede k aktivaci zánětlivých kaspáz umožňujících štěpení procytokinů IL-lp a IL-18 na zralé a aktivní cytokiny. Několik studií ukazuje, že hyperglykémie T2D je preaktivačním nebo primingovým faktorem pro NLRP3, který potencuje sekundární aktivaci NLRP3 a syntézu interleukinů IL-1p a IL18. Během T2D jsou za aktivaci NLRP3 také zodpovědné další metabolické signály, jako je akumulace volných mastných kyselin, uvolňování buněčných úlomků (molekulární vzory spojené s poškozením, DAMP) a reaktivní formy kyslíku (ROS). Mezi molekulárními motivy DAMP je mitochondriální DNA (mtDNA) silným aktivátorem zánětu NLRP3 díky bakteriálnímu původu mitochondrií.

Role aktivace zánětu NLRP3 v kardiovaskulárních patologiích je nyní dobře zavedena a její metabolická aktivace hyperglykemií by mohla vysvětlit větší závažnost těchto patologií u pacientů s T2D v důsledku exacerbované zánětlivé odpovědi. V současné době nejsou k dispozici žádné lidské údaje o úloze aktivace zánětu NLRP3 v post-ECC zánětlivém syndromu. Výzkumníci předpokládají, že mimotělní oběh (ECC), zodpovědný za poškození buněk, je doprovázen uvolněním molekulárních vzorů typu DAMPs na počátku aktivace zánětu NLRP3.