Rola cukrzycy typu 2 we wzmaganiu odpowiedzi zapalnej po krążeniu pozaustrojowym po operacji kardiochirurgicznej (DT2CEC)

Kardiochirurgia dorosłych zapewnia chirurgiczne leczenie patologii zastawkowych, wieńcowych i niewydolności serca z instalacją wspomagania komorowego. Krążenie pozaustrojowe (ECC) jest jednym z głównych postępów technicznych związanych z kardiochirurgią, mającym na celu zastąpienie funkcji serca i płuc podczas operacji. ECC może jednak prowadzić do powikłań pooperacyjnych, których geneza związana jest z początkowym kontaktem pacjenta z obwodem i błonami ECC. Kontakt ten wyzwala szereg reakcji humoralnych i komórkowych, takich jak aktywacja osoczowego układu kontaktowego i dopełniacza, koagulacja i fibrynoliza, aktywacja komórek śródbłonka i leukocytów, a także uwolnienie do krwi krążącej wielu mediatorów stanu zapalnego, takich jak cytokiny TNF -α, interleukina IL -1β, interleukina IL6 i interleukina IL8. Reakcje te występują w pierwszych godzinach po ECC, a zespół zapalny po ECC ustępuje samoistnie i zwykle ustępuje między 4. a 6. dobą po operacji. Różne metody techniczne i farmakologiczne (biozgodność obwodów, hemofiltracja, filtr leukocytarny, przeciwutleniacze, leki przeciwzapalne, kortykoidy) pomogły zmniejszyć zespół zapalny po ECC, ale ich częściowa skuteczność podkreśla potrzebę lepszego zrozumienia molekularnych mechanizmów zapalenia. post ECC w celu poprawy jego zapobiegania.

Jeśli odpowiedź zapalna po ECC jest najczęściej przejściowa, pewne stany będą ją utrzymywać i nasilać u źródła powikłań pooperacyjnych, co może prowadzić do zgonu pacjenta. Wśród tych sytuacji badacze znajdują pojęcie pilnej operacji kardiochirurgicznej, wiek pacjenta >75 lat oraz przedoperacyjny wywiad niewyrównanej niewydolności serca, niewydolności nerek czy cukrzycy typu 2 (T2D).

Zdefiniowany zgodnie z kryteriami zaproponowanymi przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA), DT2 jest głównym niezależnym czynnikiem ryzyka zachorowalności i śmiertelności w chirurgii ogólnej, a zwłaszcza w chirurgii serca. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i infekcyjnych po operacjach kardiochirurgicznych u chorych na T2D wzrasta o 17% na każdą jednostkę glikemii powyżej 6 mmol/l. Ścisła kontrola poziomu cukru we krwi w fazie okołooperacyjnej znacznie zmniejsza jednak ryzyko powikłań u chorych na T2D. Fizjopatologicznie, częstsze występowanie powikłań pooperacyjnych u pacjentów z T2D przypisuje się zaostrzeniu pooperacyjnej odpowiedzi zapalnej i jej szkodliwemu wpływowi na czynność naczyń. Niedawne badania potwierdzają, że ekspresja informacyjnych RNA kodujących geny zapalenia (IL-1β, IL8) i przejściowych czynników aktywacji (MYC/JUN) jest zwiększona u pacjentów z T2D i że ten przewlekły stan przedoperacyjny niskiego stopnia sprzyja deregulacji odpowiedź zapalna po operacjach kardiochirurgicznych oraz występowanie powikłań sercowo-naczyniowych. Poziom stanu zapalnego u pacjentów z T2D zwykle odzwierciedla się również wzrostem poziomu białek w osoczu w ostrej fazie zapalenia (zwłaszcza białka C-reaktywnego CRP) i innych cytokin prozapalnych (TNF-α IL6). Te różne wyniki sugerują, że aktywacja domeny pirynowej rodziny receptorów podobnych do NOD, zawierającej 3, (NLRP3) inflammasom, może odgrywać kluczową rolę w przewlekłym stanie zapalnym niskiego poziomu u pacjentów z T2D.

Domena pirynowa z rodziny receptorów podobnych do inflamasomu NOD, zawierająca 3, NLRP3, jest platformą wielobiałkową, której aktywacja bierze udział w szlakach sygnałowych wrodzonej odpowiedzi zapalnej w wielu chorobach zapalnych i zakaźnych, a także patologiach metabolicznych, takich jak dna moczanowa i typ 2 cukrzyca. Złożenie inflammasomu NLRP3 powoduje aktywację kaspaz zapalnych, umożliwiając rozszczepienie procytokin IL-1β i IL-18 na dojrzałe i aktywne cytokiny. W kilku badaniach wykazano, że hiperglikemia T2D jest czynnikiem preaktywacyjnym lub pierwotnym dla NLRP3, który nasila wtórną aktywację NLRP3 i syntezę interleukin IL-1β i IL18. Podczas T2D inne sygnały metaboliczne, takie jak gromadzenie wolnych kwasów tłuszczowych, uwalnianie resztek komórkowych (wzorce molekularne związane z uszkodzeniami, DAMP) i reaktywne formy tlenu (ROS) są również odpowiedzialne za pobudzanie NLRP3. Wśród motywów molekularnych DAMP, mitochondrialne DNA (mtDNA) jest silnym aktywatorem inflammasomu NLRP3 ze względu na bakteryjne pochodzenie mitochondriów przodków.

Rola aktywacji inflammasomu NLRP3 w patologiach sercowo-naczyniowych jest obecnie dobrze ustalona, ​​a jego metaboliczne pobudzanie przez hiperglikemię może wyjaśniać większą powagę tych patologii u pacjentów z T2D z powodu zaostrzonej odpowiedzi zapalnej. Obecnie nie ma danych dotyczących ludzi na temat roli aktywacji inflamasomu NLRP3 w zespole zapalnym po ECC. Badacze przewidują, że krążeniu pozaustrojowemu (ECC), odpowiedzialnemu za uszkodzenie komórek, towarzyszy uwalnianie wzorców molekularnych typu DAMP w miejscu początku aktywacji inflammasomu NLRP3.