Type 2-diabetes rolle i at forstærke den inflammatoriske respons efter ekstrakorporal cirkulation efter hjertekirurgi (DT2CEC)

Hjertekirurgi for voksne giver kirurgisk behandling af klap-, koronar- og hjertesvigtpatologier med installation af ventrikulær assistance. Ekstrakorporal cirkulation (ECC) er et af de store tekniske fremskridt i forbindelse med hjertekirurgi for at erstatte hjerte- og lungefunktioner under operation. ECC kan dog føre til postoperative komplikationer, hvis oprindelse er knyttet til patientens første kontakt med kredsløbet og membranerne i ECC. Denne kontakt udløser en række humorale og cellulære reaktioner såsom aktivering af plasmakontaktsystemet og komplement, koagulation og fibrinolyse, aktivering af endotelceller og leukocytter, samt frigivelse til det cirkulerende blod af mange mediatorer af inflammation såsom cytokiner TNF -a, interleukin IL-1β, interleukin IL6 og interleukin IL8. Disse reaktioner opstår i de første timer efter ECC og det inflammatoriske syndrom efter ECC forsvinder af sig selv og forsvinder normalt mellem den 4. og 6. postoperative dag. Forskellige tekniske og farmakologiske modaliteter (biokompatibilitet af kredsløb, hæmofiltrering, leukocytfilter, antioxidanter, anti-inflammatoriske midler, kortikoider) har hjulpet med at reducere det inflammatoriske syndrom efter ECC, men deres delvise effektivitet fremhæver behovet for bedre at forstå de molekylære mekanismer af inflammation. post ECC for at forbedre forebyggelsen heraf.

Hvis det inflammatoriske respons efter ECC oftest er forbigående, vil visse tilstande vedligeholde og intensivere denne respons i begyndelsen af ​​postoperative komplikationer, hvilket muligvis kan føre til patientens død. Blandt disse situationer finder efterforskerne begrebet akut hjertekirurgi, en patients alder > 75 år og en præoperativ historie med dekompenseret hjertesvigt, nyresvigt eller type 2-diabetes (T2D).

Defineret i henhold til kriterierne foreslået af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og American Diabetes Association (ADA), er DT2 en væsentlig uafhængig risikofaktor for sygelighed og dødelighed fra generel kirurgi og fra kirurgi, især hjertet. Risikoen for kardiovaskulære og infektiøse komplikationer efter hjertekirurgi hos T2D-patienter stiger med 17 % for hver glykæmienhed over 6 mmol/L. Streng kontrol af blodsukkeret i den perioperative fase reducerer dog risikoen for komplikationer hos T2D-patienter markant. Fysiopatologisk tilskrives den højere forekomst af postoperative komplikationer hos T2D-patienter forværringen af ​​det postoperative inflammatoriske respons og dets skadelige virkninger på vaskulær funktion. En nylig undersøgelse bekræfter, at ekspressionen af ​​messenger-RNA'er, der koder for inflammationsgenerne (IL-1β, IL8) og overgangsaktiveringsfaktorerne (MYC/JUN) er øget hos T2D-patienter, og at denne kroniske tilstand af lavgradig præoperativ vil fremme deregulering af den inflammatoriske reaktion efter hjertekirurgi, og forekomsten af ​​kardiovaskulære komplikationer. Niveauet af inflammation hos T2D-patienter afspejles også normalt af en stigning i plasmaniveauer af proteiner i den akutte fase af inflammation (C-reaktivt protein CRP, især) og andre pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α IL6). Disse forskellige resultater tyder på, at aktiveringen af ​​det NOD-lignende receptorfamilie pyrindomæne indeholdende 3, (NLRP3) inflammasom kan spille en central rolle i lav-niveau kronisk inflammatorisk status hos T2D patienter.

Det inflammasom NOD-lignende receptorfamilie pyrin-domæne, der indeholder 3, NLRP3, er en multi-protein platform, hvis aktivering er involveret i signalvejene for den medfødte inflammatoriske respons i mange inflammatoriske og infektionssygdomme, såvel som metaboliske patologier som gigt og type 2 diabetes. Samlingen af ​​NLRP3-inflammasomet resulterer i aktiveringen af ​​inflammatoriske caspaser, der tillader spaltningen af ​​pro-cytokinerne IL-1β og IL-18 til modne og aktive cytokiner. Adskillige undersøgelser viser, at T2D-hyperglykæmi er en præaktiverings- eller primingfaktor for NLRP3, som forstærker den sekundære aktivering af NLRP3 og syntesen af ​​interleukinerne af IL-1β og IL18. Under T2D er andre metaboliske signaler, såsom akkumulering af frie fedtsyrer, frigivelse af cellulære affald (skadeassocierede molekylære mønstre, DAMP'er) og reaktive oxygenarter (ROS) også ansvarlige for priming af NLRP3. Blandt de molekylære motiver DAMP'er er mitokondrie-DNA (mtDNA) en kraftig aktivator af NLRP3-inflammasomet på grund af mitokondriers forfædres bakterielle oprindelse.

Rollen af ​​aktiveringen af ​​NLRP3-inflammasomet i kardiovaskulære patologier er nu veletableret, og dets metaboliske priming ved hyperglykæmi kunne forklare den større alvor af disse patologier hos T2D-patienter på grund af en forværret inflammatorisk respons. I øjeblikket er der ingen humane data om rollen af ​​NLRP3-inflammasomaktivering i post-ECC inflammatorisk syndrom. Forskerne forestiller sig, at den ekstrakorporale cirkulation (ECC), der er ansvarlig for cellulær skade, er ledsaget af en frigivelse af molekylære mønstre af DAMPs-typen ved begyndelsen af ​​aktiveringen af ​​NLRP3-inflammasomet.