Rôle du diabète de type 2 dans la potentialisation de la réponse inflammatoire post-circulation extracorporelle après chirurgie cardiaque (DT2CEC)

La chirurgie cardiaque de l'adulte permet le traitement chirurgical des pathologies valvulaires, coronariennes et d'insuffisance cardiaque avec la mise en place d'une assistance ventriculaire. La circulation extracorporelle (CEC) est l'une des avancées techniques majeures associées à la chirurgie cardiaque pour remplacer les fonctions cardiaques et pulmonaires pendant la chirurgie. Cependant, l'ECC peut entraîner des complications postopératoires dont l'origine est liée au contact initial du patient avec le circuit et les membranes de l'ECC. Ce contact déclenche une série de réactions humorales et cellulaires telles que l'activation du système de contact plasmatique et du complément, la coagulation et la fibrinolyse, l'activation des cellules endothéliales et des leucocytes, ainsi que la libération dans le sang circulant de nombreux médiateurs de l'inflammation comme les cytokines TNF -α, interleukine IL -1β, interleukine IL6 et interleukine IL8. Ces réactions surviennent dans les premières heures après le CEC et le syndrome inflammatoire post CEC s'estompe de lui-même et disparaît généralement entre le 4ème et le 6ème jour postopératoire. Différentes modalités techniques et pharmacologiques (biocompatibilité des circuits, hémofiltration, filtre leucocytaire, antioxydants, anti-inflammatoires, corticoïdes) ont permis de réduire le syndrome inflammatoire post CEC, mais leur efficacité partielle souligne la nécessité de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de l'inflammation. post CEC afin d'améliorer sa prévention.

Si la réponse inflammatoire post CEC est le plus souvent transitoire, certaines conditions vont entretenir et intensifier cette réponse à l'origine de complications postopératoires, pouvant conduire au décès du patient. Parmi ces situations, les enquêteurs retrouvent la notion de chirurgie cardiaque en urgence, un âge du patient > 75 ans et un antécédent préopératoire d'insuffisance cardiaque décompensée, d'insuffisance rénale ou de diabète de type 2 (DT2).

Défini selon les critères proposés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et l'American Diabetes Association (ADA), le DT2 est un facteur de risque indépendant majeur de morbi-mortalité de chirurgie générale, et de chirurgie notamment cardiaque. Le risque de complications cardiovasculaires et infectieuses après chirurgie cardiaque chez les patients DT2 augmente de 17 % pour chaque unité de glycémie supérieure à 6 mmol/L. Un contrôle strict de la glycémie pendant la phase périopératoire réduit cependant significativement le risque de complications chez les patients DT2. Physiopathologiquement, l'incidence plus élevée des complications postopératoires chez les patients atteints de DT2 est attribuée à l'exacerbation de la réponse inflammatoire postopératoire et à ses effets délétères sur la fonction vasculaire. Une étude récente confirme que l'expression des ARN messagers codant pour les gènes de l'inflammation (IL-1β, IL8) et les facteurs d'activation transitionnels (MYC/JUN) est augmentée chez les patients DT2 et que cet état chronique de bas grade préopératoire favoriserait la dérégulation de la réponse inflammatoire après chirurgie cardiaque et la survenue de complications cardiovasculaires. Le niveau d'inflammation chez les patients DT2 se traduit également généralement par une augmentation des taux plasmatiques de protéines en phase aiguë de l'inflammation (protéine C-réactive CRP, notamment) et d'autres cytokines pro-inflammatoires (TNF-α IL6). Ces différents résultats suggèrent que l'activation du domaine pyrine de la famille des récepteurs de type NOD contenant le 3, (NLRP3) inflammasome pourrait jouer un rôle central dans l'état inflammatoire chronique de bas niveau chez les patients atteints de DT2.

Le domaine pyrine de la famille des récepteurs de type NOD de l'inflammasome contenant 3, NLRP3, est une plateforme multi-protéique dont l'activation est impliquée dans les voies de signalisation de la réponse inflammatoire innée dans de nombreuses maladies inflammatoires et infectieuses, ainsi que des pathologies métaboliques comme la goutte et le type 2 diabète. L'assemblage de l'inflammasome NLRP3 se traduit par l'activation de caspases inflammatoires permettant le clivage des pro-cytokines IL-1β et IL-18 en cytokines matures et actives. Plusieurs études montrent que l'hyperglycémie DT2 est un facteur de pré-activation ou d'amorçage de NLRP3 qui potentialise l'activation secondaire de NLRP3 et la synthèse des interleukines d'IL-1β et d'IL18. Au cours du DT2, d'autres signaux métaboliques tels que l'accumulation d'acides gras libres, la libération de débris cellulaires (modèles moléculaires associés aux dommages, DAMP) et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont également responsables de l'amorçage de NLRP3. Parmi les motifs moléculaires DAMPs, l'ADN mitochondrial (ADNmt) est un puissant activateur de l'inflammasome NLRP3 en raison de l'origine bactérienne ancestrale des mitochondries.

Le rôle de l'activation de l'inflammasome NLRP3 dans les pathologies cardiovasculaires est maintenant bien établi et son amorçage métabolique par l'hyperglycémie pourrait expliquer la plus grande gravité de ces pathologies chez les patients DT2 en raison d'une réponse inflammatoire exacerbée. Actuellement, il n'existe aucune donnée humaine sur le rôle de l'activation de l'inflammasome NLRP3 dans le syndrome inflammatoire post-ECC. Les chercheurs envisagent que la circulation extracorporelle (ECC), responsable des dommages cellulaires, s'accompagne d'une libération de motifs moléculaires de type DAMPs à l'origine de l'activation de l'inflammasome NLRP3.