Papel do diabetes tipo 2 na potencialização da resposta inflamatória pós-circulação extracorpórea após cirurgia cardíaca (DT2CEC)

A cirurgia cardíaca do adulto proporciona o tratamento cirúrgico das patologias valvares, coronárias e da insuficiência cardíaca com a instalação da assistência ventricular. A circulação extracorpórea (CEC) é um dos maiores avanços técnicos associados à cirurgia cardíaca para substituir as funções cardíaca e pulmonar durante a cirurgia. No entanto, a CEC pode levar a complicações pós-operatórias, cuja origem está ligada ao contato inicial do paciente com o circuito e membranas da CEC. Esse contato desencadeia uma série de reações humorais e celulares, como ativação do sistema de contato plasmático e complemento, coagulação e fibrinólise, ativação de células endoteliais e leucócitos, além da liberação no sangue circulante de muitos mediadores da inflamação, como as citocinas TNF -α, interleucina IL-1β, interleucina IL6 e interleucina IL8. Essas reações ocorrem nas primeiras horas após a CEC e a síndrome inflamatória pós-CEC desaparece por si só e geralmente desaparece entre o 4º e 6º dia de pós-operatório. Diferentes modalidades técnicas e farmacológicas (biocompatibilidade dos circuitos, hemofiltração, filtro de leucócitos, antioxidantes, anti-inflamatórios, corticóides) têm ajudado a reduzir a síndrome inflamatória pós-CEC, mas sua eficácia parcial destaca a necessidade de melhor compreender os mecanismos moleculares da inflamação. pós CPI a fim de melhorar a sua prevenção.

Se a resposta inflamatória pós-CEC for na maioria das vezes transitória, certas condições irão manter e intensificar esta resposta na origem das complicações pós-operatórias, podendo levar o paciente à morte. Entre essas situações, os investigadores encontram a noção de cirurgia cardíaca de emergência, idade do paciente > 75 anos e história pré-operatória de insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência renal ou diabetes tipo 2 (DM2).

Definido de acordo com os critérios propostos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pela American Diabetes Association (ADA), o DT2 é um importante fator de risco independente para morbidade e mortalidade em cirurgias gerais e, principalmente, em cirurgias cardíacas. O risco de complicações cardiovasculares e infecciosas após cirurgia cardíaca em pacientes com DM2 aumenta em 17% para cada unidade de glicemia acima de 6 mmol/L. O controle rigoroso da glicemia durante a fase perioperatória, entretanto, reduz significativamente o risco de complicações em pacientes com DM2. Fisiopatologicamente, a maior incidência de complicações pós-operatórias em pacientes com DM2 é atribuída à exacerbação da resposta inflamatória pós-operatória e seus efeitos deletérios na função vascular. Um estudo recente confirma que a expressão dos RNAs mensageiros que codificam os genes da inflamação (IL-1β, IL8) e os fatores de ativação transitórios (MYC/JUN) está aumentada em pacientes com DM2 e que esse estado crônico de baixo grau pré-operatório promoveria a desregulação da a resposta inflamatória após cirurgia cardíaca e a ocorrência de complicações cardiovasculares. O nível de inflamação em pacientes com DM2 também é geralmente refletido por um aumento nos níveis plasmáticos de proteínas na fase aguda da inflamação (proteína C-reativa, PCR, em particular) e outras citocinas pró-inflamatórias (TNF-α IL6). Esses resultados diferentes sugerem que a ativação do domínio de pirina da família de receptores semelhantes a NOD contendo inflamassoma 3, (NLRP3) pode desempenhar um papel central no estado inflamatório crônico de baixo nível em pacientes com DM2.

O domínio de pirina da família de receptores do tipo NOD do inflamassoma contendo 3, NLRP3, é uma plataforma multiproteica cuja ativação está envolvida nas vias de sinalização da resposta inflamatória inata em muitas doenças inflamatórias e infecciosas, bem como patologias metabólicas como gota e tipo 2 diabetes. A montagem do inflamassoma NLRP3 resulta na ativação de caspases inflamatórias permitindo a clivagem das pró-citocinas IL-1β e IL-18 em citocinas maduras e ativas. Vários estudos mostram que a hiperglicemia de DM2 é um fator de pré-ativação ou priming para NLRP3 que potencializa a ativação secundária de NLRP3 e a síntese das interleucinas de IL-1β e IL18. Durante o DM2, outros sinais metabólicos, como o acúmulo de ácidos graxos livres, a liberação de detritos celulares (padrões moleculares associados a danos, DAMPs) e espécies reativas de oxigênio (ROS) também são responsáveis ​​pelo priming de NLRP3. Dentre os motivos moleculares DAMPs, o DNA mitocondrial (mtDNA) é um poderoso ativador do inflamassoma NLRP3 devido à origem bacteriana ancestral das mitocôndrias.

O papel da ativação do inflamassoma NLRP3 em patologias cardiovasculares está agora bem estabelecido e o seu priming metabólico por hiperglicemia poderia explicar a maior gravidade destas patologias em doentes com DM2 devido a uma resposta inflamatória exacerbada. Atualmente, não há dados humanos sobre o papel da ativação do inflamassoma NLRP3 na síndrome inflamatória pós-CEC. Os pesquisadores preveem que a circulação extracorpórea (CEC), responsável pelo dano celular, é acompanhada por uma liberação de padrões moleculares do tipo DAMPs na origem da ativação do inflamassoma NLRP3.