Type 2-diabetes rolle i å potensere den inflammatoriske responsen etter ekstrakorporal sirkulasjon etter hjertekirurgi (DT2CEC)

Hjertekirurgi for voksne gir kirurgisk behandling av klaffe-, koronar- og hjertesviktpatologier med installasjon av ventrikulær assistanse. Ekstrakorporeal sirkulasjon (ECC) er et av de store tekniske fremskrittene knyttet til hjertekirurgi for å erstatte hjerte- og lungefunksjoner under kirurgi. Imidlertid kan ECC føre til postoperative komplikasjoner, hvis opprinnelse er knyttet til pasientens første kontakt med kretsen og membranene til ECC. Denne kontakten utløser en rekke humorale og cellulære reaksjoner som aktivering av plasmakontaktsystemet og komplement, koagulasjon og fibrinolyse, aktivering av endotelceller og leukocytter, samt frigjøring til det sirkulerende blodet av mange mediatorer av betennelse som cytokiner TNF -a, interleukin IL-1β, interleukin IL6 og interleukin IL8. Disse reaksjonene oppstår de første timene etter ECC og det inflammatoriske syndromet etter ECC forsvinner av seg selv og forsvinner vanligvis mellom den 4. og 6. postoperative dagen. Ulike tekniske og farmakologiske modaliteter (biokompatibilitet av kretsløp, hemofiltrering, leukocyttfilter, antioksidanter, antiinflammatoriske midler, kortikoider) har bidratt til å redusere det inflammatoriske syndromet etter ECC, men deres delvise effektivitet fremhever behovet for å bedre forstå de molekylære mekanismene til betennelse. post ECC for å forbedre forebyggingen.

Hvis den inflammatoriske responsen etter ECC oftest er forbigående, vil visse tilstander opprettholde og intensivere denne responsen ved opprinnelsen til postoperative komplikasjoner, som muligens kan føre til pasientens død. Blant disse situasjonene finner etterforskerne ideen om akutt hjertekirurgi, en pasients alder > 75 år og en preoperativ historie med dekompensert hjertesvikt, nyresvikt eller type 2 diabetes (T2D).

Definert i henhold til kriteriene foreslått av Verdens helseorganisasjon (WHO) og American Diabetes Association (ADA), er DT2 en stor uavhengig risikofaktor for sykelighet og dødelighet fra generell kirurgi, og fra kirurgi, spesielt hjertet. Risikoen for kardiovaskulære og infeksiøse komplikasjoner etter hjertekirurgi hos T2D-pasienter øker med 17 % for hver glykemienhet over 6 mmol/L. Streng kontroll av blodsukkeret i den perioperative fasen reduserer imidlertid risikoen for komplikasjoner betydelig hos T2D-pasienter. Fysiopatologisk tilskrives den høyere forekomsten av postoperative komplikasjoner hos T2D-pasienter forverringen av den postoperative inflammatoriske responsen og dens skadelige effekter på vaskulær funksjon. En fersk studie bekrefter at uttrykket av messenger-RNA-er som koder for betennelsesgenene (IL-1β, IL8) og overgangsaktiveringsfaktorene (MYC / JUN) er økt hos T2D-pasienter, og at denne kroniske tilstanden av lavgradig preoperativ vil fremme deregulering av den inflammatoriske responsen etter hjertekirurgi, og forekomsten av kardiovaskulære komplikasjoner. Nivået av betennelse hos T2D-pasienter reflekteres også vanligvis av en økning i plasmanivåer av proteiner i den akutte fasen av betennelse (spesielt C-reaktivt protein CRP) og andre pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α IL6). Disse forskjellige resultatene antyder at aktiveringen av det NOD-lignende reseptorfamiliens pyrindomene som inneholder 3, (NLRP3) inflammasom kan spille en sentral rolle i kronisk inflammatorisk status på lavt nivå hos T2D-pasienter.

Det inflammasom NOD-lignende reseptorfamilien pyrindomene som inneholder 3, NLRP3, er en multiproteinplattform hvis aktivering er involvert i signalveiene til den medfødte inflammatoriske responsen i mange inflammatoriske og infeksjonssykdommer, samt metabolske patologier som gikt og type 2 diabetes. Sammenstillingen av NLRP3-inflammasomet resulterer i aktivering av inflammatoriske kaspaser som tillater spaltning av pro-cytokinene IL-1β og IL-18 til modne og aktive cytokiner. Flere studier viser at T2D hyperglykemi er en pre-aktivering eller priming faktor for NLRP3 som potenserer den sekundære aktiveringen av NLRP3 og syntesen av interleukinene til IL-1β og IL18. Under T2D er andre metabolske signaler som akkumulering av frie fettsyrer, frigjøring av cellulært rusk (skadeassosierte molekylære mønstre, DAMPs) og reaktive oksygenarter (ROS) også ansvarlige for priming av NLRP3. Blant de molekylære motivene DAMPs, er mitokondriell DNA (mtDNA) en kraftig aktivator av NLRP3-inflammasomet på grunn av den forfedres bakterielle opprinnelsen til mitokondrier.

Rollen til aktiveringen av NLRP3-inflammasomet i kardiovaskulære patologier er nå godt etablert, og dets metabolske priming ved hyperglykemi kan forklare større alvorlighetsgrad av disse patologiene hos T2D-pasienter på grunn av en forverret inflammatorisk respons. Foreløpig er det ingen menneskelige data om rollen til NLRP3-inflammasomaktivering i post-ECC inflammatorisk syndrom. Etterforskerne ser for seg at den ekstrakorporale sirkulasjonen (ECC), som er ansvarlig for cellulær skade, er ledsaget av en frigjøring av molekylære mønstre av DAMP-typen ved opprinnelsen til aktiveringen av NLRP3-inflammasomet.