Papel de la diabetes tipo 2 en la potenciación de la respuesta inflamatoria poscirculación extracorpórea tras cirugía cardiaca (DT2CEC)

La cirugía cardíaca del adulto brinda tratamiento quirúrgico de patologías valvulares, coronarias y de insuficiencia cardíaca con la instalación de asistencia ventricular. La circulación extracorpórea (ECC) es uno de los principales avances técnicos asociados con la cirugía cardíaca para reemplazar las funciones cardíaca y pulmonar durante la cirugía. Sin embargo, la CEC puede dar lugar a complicaciones postoperatorias cuyo origen está ligado al contacto inicial del paciente con el circuito y membranas de la CEC. Este contacto desencadena una serie de reacciones humorales y celulares como la activación del sistema de contacto plasmático y del complemento, coagulación y fibrinólisis, activación de células endoteliales y leucocitos, así como la liberación a la sangre circulante de muchos mediadores de la inflamación como las citoquinas TNF -α, interleucina IL-1β, interleucina IL6 e interleucina IL8. Estas reacciones ocurren en las primeras horas después de la CEC y el síndrome inflamatorio post CEC se desvanece por sí solo y suele desaparecer entre el 4° y 6° día postoperatorio. Diferentes modalidades técnicas y farmacológicas (biocompatibilidad de circuitos, hemofiltración, filtro leucocitario, antioxidantes, antiinflamatorios, corticoides) han ayudado a reducir el síndrome inflamatorio post CEC, pero su eficacia parcial pone de relieve la necesidad de comprender mejor los mecanismos moleculares de la inflamación. post ECC para mejorar su prevención.

Si la respuesta inflamatoria post CEC es transitoria en la mayoría de los casos, ciertas condiciones mantendrán e intensificarán esta respuesta en el origen de las complicaciones postoperatorias, pudiendo conducir a la muerte del paciente. Entre estas situaciones, los investigadores encuentran la noción de cirugía cardíaca de emergencia, una edad del paciente > 75 años y antecedentes preoperatorios de insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia renal o diabetes tipo 2 (DT2).

Definido según los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Americana de Diabetes (ADA), el DT2 es un importante factor de riesgo independiente de morbilidad y mortalidad de la cirugía general, y de la cirugía especialmente del corazón. El riesgo de complicaciones cardiovasculares e infecciosas después de la cirugía cardíaca en pacientes con DT2 aumenta en un 17 % por cada unidad de glucemia por encima de 6 mmol/L. Sin embargo, el control estricto de la glucemia durante la fase perioperatoria reduce significativamente el riesgo de complicaciones en pacientes con DT2. Desde el punto de vista fisiopatológico, la mayor incidencia de complicaciones posoperatorias en pacientes con DM2 se atribuye a la exacerbación de la respuesta inflamatoria posoperatoria y sus efectos deletéreos sobre la función vascular. Un estudio reciente confirma que la expresión de los ARN mensajeros que codifican los genes de inflamación (IL-1β, IL8) y los factores de activación de transición (MYC/JUN) está aumentada en pacientes con DT2 y que este estado crónico de bajo grado preoperatorio promovería la desregulación de la respuesta inflamatoria después de la cirugía cardíaca y la aparición de complicaciones cardiovasculares. El nivel de inflamación en pacientes con DT2 también suele reflejarse en un aumento de los niveles plasmáticos de proteínas en la fase aguda de la inflamación (en particular, proteína C reactiva PCR) y otras citocinas proinflamatorias (TNF-α IL6). Estos diferentes resultados sugieren que la activación del inflamasoma 3 (NLRP3) del dominio de pirina de la familia de receptores tipo NOD puede desempeñar un papel central en el estado inflamatorio crónico de bajo nivel en pacientes con diabetes tipo 2.

El dominio de pirina de la familia de receptores tipo NOD del inflamasoma que contiene 3, NLRP3, es una plataforma multiproteica cuya activación está involucrada en las vías de señalización de la respuesta inflamatoria innata en muchas enfermedades inflamatorias e infecciosas, así como en patologías metabólicas como la gota y el tipo 2 diabetes. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 da como resultado la activación de caspasas inflamatorias que permiten la escisión de las procitoquinas IL-1β e IL-18 en citoquinas maduras y activas. Varios estudios muestran que la hiperglucemia T2D es un factor de preactivación o preparación para NLRP3 que potencia la activación secundaria de NLRP3 y la síntesis de las interleucinas de IL-1β e IL18. Durante la T2D, otras señales metabólicas como la acumulación de ácidos grasos libres, la liberación de desechos celulares (patrones moleculares asociados al daño, DAMP) y las especies reactivas de oxígeno (ROS) también son responsables del cebado de NLRP3. Entre los motivos moleculares DAMP, el ADN mitocondrial (mtDNA) es un poderoso activador del inflamasoma NLRP3 debido al origen bacteriano ancestral de las mitocondrias.

El papel de la activación del inflamasoma NLRP3 en patologías cardiovasculares está ahora bien establecido y su cebado metabólico por hiperglucemia podría explicar la mayor gravedad de estas patologías en pacientes con DM2 debido a una respuesta inflamatoria exacerbada. Actualmente, no hay datos en humanos sobre el papel de la activación del inflamasoma NLRP3 en el síndrome inflamatorio post-ECC. Los investigadores prevén que la circulación extracorpórea (ECC), responsable del daño celular, vaya acompañada de una liberación de patrones moleculares de tipo DAMPs en el origen de la activación del inflamasoma NLRP3.