Ruolo del diabete di tipo 2 nel potenziamento della risposta infiammatoria post circolazione extracorporea dopo cardiochirurgia (DT2CEC)

La cardiochirurgia per adulti fornisce il trattamento chirurgico delle patologie valvolari, coronariche e dell'insufficienza cardiaca con l'installazione dell'assistenza ventricolare. La circolazione extracorporea (ECC) è uno dei principali progressi tecnici associati alla cardiochirurgia per sostituire le funzioni cardiache e polmonari durante l'intervento chirurgico. Tuttavia, l'ECC può portare a complicanze postoperatorie, la cui origine è legata al contatto iniziale del paziente con il circuito e le membrane dell'ECC. Questo contatto innesca una serie di reazioni umorali e cellulari come l'attivazione del sistema di contatto plasmatico e del complemento, la coagulazione e la fibrinolisi, l'attivazione delle cellule endoteliali e dei leucociti, nonché il rilascio nel sangue circolante di molti mediatori dell'infiammazione come le citochine TNF -α, interleuchina IL-1β, interleuchina IL6 e interleuchina IL8. Queste reazioni si verificano nelle prime ore dopo l'ECC e la sindrome infiammatoria post-ECC svanisce da sola e di solito scompare tra la 4a e la 6a giornata postoperatoria. Diverse modalità tecniche e farmacologiche (biocompatibilità dei circuiti, emofiltrazione, filtro leucocitario, antiossidanti, antinfiammatori, corticoidi) hanno contribuito a ridurre la sindrome infiammatoria post ECC, ma la loro parziale efficacia evidenzia la necessità di comprendere meglio i meccanismi molecolari dell'infiammazione. post ECC al fine di migliorarne la prevenzione.

Se la risposta infiammatoria post ECC è il più delle volte transitoria, alcune condizioni manterranno e intensificheranno questa risposta all'origine delle complicanze postoperatorie, che potrebbero portare alla morte del paziente. Tra queste situazioni, gli investigatori trovano la nozione di cardiochirurgia d'urgenza, un'età del paziente> 75 anni e una storia preoperatoria di insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza renale o diabete di tipo 2 (T2D).

Definito secondo i criteri proposti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e dall'American Diabetes Association (ADA), il DT2 è un importante fattore di rischio indipendente per morbilità e mortalità da chirurgia generale, e da chirurgia in particolare del cuore. Il rischio di complicanze cardiovascolari e infettive dopo cardiochirurgia nei pazienti con T2D aumenta del 17% per ogni unità di glicemia superiore a 6 mmol/L. Uno stretto controllo della glicemia durante la fase perioperatoria, invece, riduce significativamente il rischio di complicanze nei pazienti con T2D. Fisiopatologicamente, la maggiore incidenza di complicanze postoperatorie nei pazienti con T2D è attribuita all'esacerbazione della risposta infiammatoria postoperatoria e ai suoi effetti deleteri sulla funzione vascolare. Un recente studio conferma che l'espressione degli RNA messaggeri che codificano per i geni dell'infiammazione (IL-1β, IL8) e i fattori di attivazione transizionale (MYC/JUN) è aumentata nei pazienti con T2D e che questo stato cronico di basso grado preoperatorio promuoverebbe la deregolazione della la risposta infiammatoria dopo cardiochirurgia e l'insorgenza di complicanze cardiovascolari. Il livello di infiammazione nei pazienti con T2D è anche solitamente riflesso da un aumento dei livelli plasmatici di proteine ​​nella fase acuta dell'infiammazione (proteina C-reattiva CRP, in particolare) e di altre citochine pro-infiammatorie (TNF-α IL6). Questi diversi risultati suggeriscono che l'attivazione del dominio pirinico della famiglia dei recettori NOD-like contenente 3, (NLRP3) inflammasoma può svolgere un ruolo centrale nello stato infiammatorio cronico di basso livello nei pazienti con T2D.

Il dominio pirinico della famiglia dei recettori simili a NOD dell'inflammasoma contenente 3, NLRP3, è una piattaforma multiproteica la cui attivazione è coinvolta nelle vie di segnalazione della risposta infiammatoria innata in molte malattie infiammatorie e infettive, nonché in patologie metaboliche come la gotta e il tipo 2 diabete. L'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 provoca l'attivazione di caspasi infiammatorie consentendo la scissione delle pro-citochine IL-1β e IL-18 in citochine mature e attive. Diversi studi mostrano che l'iperglicemia T2D è un fattore di pre-attivazione o priming per NLRP3 che potenzia l'attivazione secondaria di NLRP3 e la sintesi delle interleuchine di IL-1β e IL18. Durante il T2D, anche altri segnali metabolici come l'accumulo di acidi grassi liberi, il rilascio di detriti cellulari (modelli molecolari associati al danno, DAMP) e le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono responsabili dell'innesco di NLRP3. Tra i motivi molecolari DAMP, il DNA mitocondriale (mtDNA) è un potente attivatore dell'inflammasoma NLRP3 a causa dell'origine batterica ancestrale dei mitocondri.

Il ruolo dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nelle patologie cardiovascolari è ormai ben consolidato e il suo priming metabolico da parte dell'iperglicemia potrebbe spiegare la maggiore gravità di queste patologie nei pazienti con T2D a causa di una risposta infiammatoria esacerbata. Attualmente, non ci sono dati sull'uomo sul ruolo dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nella sindrome infiammatoria post-ECC. I ricercatori prevedono che la circolazione extracorporea (ECC), responsabile del danno cellulare, sia accompagnata da un rilascio di modelli molecolari di tipo DAMP all'origine dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3.