De rol van diabetes type 2 bij het versterken van de ontstekingsreactie na extracorporale circulatie na hartchirurgie (DT2CEC)

Hartchirurgie bij volwassenen biedt chirurgische behandeling van pathologieën van hartkleppen, kransslagaders en hartfalen met de installatie van ventriculaire assistentie. Extracorporale circulatie (ECC) is een van de belangrijkste technische ontwikkelingen in verband met hartchirurgie om hart- en longfuncties tijdens operaties te vervangen. ECC kan echter leiden tot postoperatieve complicaties, waarvan de oorsprong verband houdt met het eerste contact van de patiënt met het circuit en de membranen van het ECC. Dit contact veroorzaakt een reeks humorale en cellulaire reacties zoals activering van het plasmacontactsysteem en complement, coagulatie en fibrinolyse, activering van endotheelcellen en leukocyten, evenals het vrijkomen in het circulerende bloed van vele ontstekingsmediatoren zoals cytokines TNF -α, interleukine IL-1β, interleukine IL6 en interleukine IL8. Deze reacties treden op in de eerste uren na het ECC en het inflammatoire syndroom na het ECC vervaagt vanzelf en verdwijnt meestal tussen de 4e en 6e postoperatieve dag. Verschillende technische en farmacologische modaliteiten (biocompatibiliteit van circuits, hemofiltratie, leukocytenfilter, antioxidanten, ontstekingsremmers, corticoïden) hebben geholpen het inflammatoire syndroom na ECC te verminderen, maar hun gedeeltelijke effectiviteit benadrukt de noodzaak om de moleculaire mechanismen van ontsteking beter te begrijpen. post ECC om de preventie ervan te verbeteren.

Als de ontstekingsreactie na ECC meestal van voorbijgaande aard is, zullen bepaalde omstandigheden deze reactie in stand houden en versterken aan de basis van postoperatieve complicaties, mogelijk leidend tot de dood van de patiënt. Onder deze situaties vinden de onderzoekers de notie van spoedhartchirurgie, de leeftijd van een patiënt> 75 jaar en een preoperatieve voorgeschiedenis van gedecompenseerd hartfalen, nierfalen of diabetes type 2 (T2D).

Gedefinieerd volgens de criteria die zijn voorgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de American Diabetes Association (ADA), is DT2 een belangrijke onafhankelijke risicofactor voor morbiditeit en mortaliteit als gevolg van algemene chirurgie, en van chirurgie in het bijzonder het hart. Het risico op cardiovasculaire en infectieuze complicaties na hartchirurgie bij T2D-patiënten neemt met 17% toe voor elke eenheid glycemie boven 6 mmol/L. Strikte controle van de bloedsuikerspiegel tijdens de perioperatieve fase vermindert echter significant het risico op complicaties bij T2D-patiënten. Fysiopathologisch gezien wordt de hogere incidentie van postoperatieve complicaties bij T2D-patiënten toegeschreven aan de verergering van de postoperatieve ontstekingsreactie en de nadelige effecten ervan op de vasculaire functie. Een recente studie bevestigt dat de expressie van boodschapper-RNA's die coderen voor de ontstekingsgenen (IL-1β, IL8) en de overgangsactiveringsfactoren (MYC / JUN) verhoogd is bij T2D-patiënten en dat deze chronische toestand van laaggradige preoperatieve deregulering van de ontstekingsreactie na hartchirurgie en het optreden van cardiovasculaire complicaties. Het niveau van ontsteking bij T2D-patiënten wordt meestal ook weerspiegeld door een toename van plasmaspiegels van eiwitten in de acute fase van ontsteking (in het bijzonder C-reactief eiwit CRP) en andere pro-inflammatoire cytokines (TNF-α IL6). Deze verschillende resultaten suggereren dat de activering van het NOD-achtige receptorfamilie-pyrinedomein dat 3, (NLRP3) ontstekingsmasker bevat, een centrale rol kan spelen bij een lage chronische ontstekingsstatus bij T2D-patiënten.

Het inflammasoom NOD-achtige receptorfamilie-pyrinedomein dat 3 bevat, NLRP3, is een multi-eiwitplatform waarvan de activering betrokken is bij de signaalroutes van de aangeboren ontstekingsreactie bij veel ontstekings- en infectieziekten, evenals bij metabole pathologieën zoals jicht en type 2 suikerziekte. De assemblage van het NLRP3-ontstekingsmasker resulteert in de activering van inflammatoire caspasen waardoor de pro-cytokines IL-1β en IL-18 kunnen worden gesplitst in volwassen en actieve cytokines. Verschillende onderzoeken tonen aan dat T2D-hyperglycemie een pre-activerings- of priming-factor is voor NLRP3 die de secundaire activering van NLRP3 en de synthese van de interleukinen van IL-1β en IL18 versterkt. Tijdens T2D zijn andere metabolische signalen, zoals de accumulatie van vrije vetzuren, het vrijkomen van celresten (schade-geassocieerde moleculaire patronen, DAMP's) en reactieve zuurstofspecies (ROS) ook verantwoordelijk voor de priming van NLRP3. Van de moleculaire motieven DAMP's is mitochondriaal DNA (mtDNA) een krachtige activator van het NLRP3-ontstekingsmasker vanwege de voorouderlijke bacteriële oorsprong van mitochondriën.

De rol van de activering van het NLRP3-ontstekingsmasker bij cardiovasculaire pathologieën is nu goed ingeburgerd en de metabole priming ervan door hyperglycemie zou de grotere ernst van deze pathologieën bij T2D-patiënten kunnen verklaren als gevolg van een verergerde ontstekingsreactie. Momenteel zijn er geen menselijke gegevens over de rol van NLRP3-inflammasoomactivering bij post-ECC-inflammatoir syndroom. De onderzoekers stellen zich voor dat de extracorporale circulatie (ECC), verantwoordelijk voor cellulaire schade, gepaard gaat met het vrijkomen van moleculaire patronen van het DAMP-type aan de oorsprong van de activering van het NLRP3-ontstekingsmasker.