Effekter av intravenös (IV) citalopramhydroklorid under transkraniell magnetisk stimulering vid allvarlig depressiv sjukdom (MDD)

Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) är en allt vanligare behandling för depression (MDD). rTMS applicerat på dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), det vanligaste behandlingsmålet, verkar förändra neuronal excitabilitet i denna region. rTMS ändrar också funktion hos hjärnkretsar anslutna till DLPFC. Denna ansökan föreslår ett innovativt tillvägagångssätt för att belysa verkningsmekanismen (MOA) som ligger till grund för dessa kretsförändringar, genom att använda MDD som en betydande translationsmodell.

En form av rTMS, theta burst stimulation (TBS), har särskilt starka effekter på kortikal excitabilitet: intermittent pulsering över vänster DLPFC (iTBS) ökar excitabiliteten, medan kontinuerlig pulsering över höger DLPFC (cTBS) minskar excitabilitet. TBS applicerad på DLPFC förändrar funktionell anslutning till de främre cingulate, mediala frontala och orbitofrontala cortexerna (ACC, MFC och OFC); MOA som ligger bakom dessa förändringar i anslutning är dock ofullständigt förstått. Pilotdata kommer att erhållas för en större anslagsansökan som kommer att testa hypotesen att förändringar i lokal excitabilitet ligger till grund för förändringarna i funktionell anslutning och den terapeutiska effekten av TBS för MDD.

TBS-modulering av kortikal excitabilitet kan i sin tur moduleras av det serotonerga (5HT) neurotransmittorsystemet, som också är ett viktigt mål för klassiska antidepressiva läkemedel. Utredarna kommer att använda 5HT-transporthämmaren citalopram (CIT), ett allmänt använt kliniskt antidepressivt medel, för att undersöka den serotonerga moduleringen av funktionell anslutning och neurofysiologiska mått på excitabilitet.

Intravenös citalopramhydroklorid har funnits tillgängligt för recept till patienter med behandlingsrefraktär depression och ångestsjukdomar i större delen av den europeiska kontinenten i mer än 30 år. I USA har det använts i stor utsträckning som ett undersökningsläkemedel för att studera mänsklig neurokemi och i kliniska prövningar för depressiva sjukdomar. En IND för University of Pittsburgh har använt denna förening säkert som ett forskningsverktyg i mer än 10 år (Smith et al., 2009).

Denna dubbelblinda studie kommer att rekrytera 30 försökspersoner med diagnosen Major Depressive Disorder (MDD). Försökspersoner kommer att randomiseras till akut (enkeldos) citalopram (CIT) 40 mg iv-behandling eller placebo, uppvägd och kombinerad med en av två former av oblindad transkraniell magnetisk stimulering, d.v.s. antingen intermittent Theta Burst-stimulering eller kontinuerlig Theta Burst-stimulering. Bedömningar för denna studie inkluderar hjärnskanningar, qEEG-inspelningar och kognitiva skalor och humörskalor. En citalopram/placebo-infusion och 10 TBS-behandlingar kommer att administreras under loppet av cirka två veckor.

Trettio försökspersoner i åldrarna 21-55 med en DSM-V-diagnos MDD kommer att inkluderas i en två veckor lång behandlingsstudie. Efter en baslinjediagnostisk bedömning kommer alla försökspersoner att genomgå förbehandlingsbedömning av hjärnans funktionella anslutningar (qEEG och fMRI) och strukturell anslutning (DTI). De kommer sedan att randomiseras 1:1 till behandling med en intravenös dos av CIT eller placebo (PBO), följt av 1:1 randomiserad tilldelning till två veckors (10 sessioner) behandling med antingen iTBS till vänster eller cTBS till höger DLPFC (fyra behandlingsförhållanden). Slutet av vecka 2 kommer att utgöra det primära effektmåttet.

Högdensitets-qEEG kommer att spelas in under den första CIT-TBS-behandlingssessionen med TMS-kompatibelt qEEG. Dessa inspelningar kommer att användas för att bedöma förändringar i excitabilitet med CIT/PBO och iTBS/cTBS-behandling (dvs. TMS-framkallad Local Mean Field Power eller LMFP). Utredarna kommer att avgöra om förändringar i kortikal excitabilitet i DLPFC moduleras av 5HT-neurotransmission.

Därefter kommer förändringar i neuroplasticitet i limbiska kretsar som involverar DLPFC att undersökas, från förbehandlingens baslinje till efter den första behandlingen, och från baslinjen till den primära endpointen, med hjälp av funktionella anslutningsmått. qEEG kommer att användas för att mäta förändringar i signalsynkronisering och informationsflöde (d.v.s. fördröjd koherens, Granger Causality), samt lokalisering och spridning av strömkällor (LORETA-källans lokalisering). fMRI kommer att användas för att undersöka nätverkets funktion i vilotillstånd (FET signal). Utredarna kommer att testa om förändringar i excitabilitet som mäts i den första behandlingen är korrelerade med förändringar i anslutning med den första behandlingen, såväl som under hela behandlingsförloppet. Korrelation skulle tyda på att excitabilitet kan utöva en metaplastisk effekt på funktionell anslutning i limbiska kretsar som involverar DLPFC.

Slutligen kommer utredarna att undersöka symtomförändringar vid den primära endpointen och avgöra om excitabilitets- och anslutningsförändringar korrelerar med symtomförbättring. Integrerad undersökning av förändringar i excitabilitet, omedelbar och långvarig anslutning, och symtomförbättring, kommer att belysa MOA av TBS och kan leda till strategier för att förbättra behandlingsresultaten.

Klinisk diagnos och bedömning. Trettio försökspersoner med en DSM-V-diagnos av MDD fastställd med hjälp av Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, version 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) kommer att registreras, med alla försökspersoner som har depressiva symtom av minst måttlig svårighetsgrad som indikeras av en Hamilton Depression Rating Scale med 17 punkter [Ham-D17] poäng > 17 (23 nedan) kommer att registreras. Försökspersoner kommer att genomgå klinisk bedömning med metoder liknande de som använts i våra tidigare behandlingsstudier med TMS (Leuchter et al., 2015). Försökspersoner kommer att ha misslyckats med att gå i remission med minst två tidigare antidepressiva läkemedel (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) och måste ha varit fria från mediciner som är kända för att signifikant påverka hjärnans funktion i minst tio dagar före inskrivning (förutom fluoxetin, som kommer att kräva en fem veckor lång tvättning) (Vasavada et al., 2016). Försökspersoner kommer att exkluderas om de uppfyller DSM-V-kriterierna för någon annan aktuell primär Axis I-humör, ångest eller psykotisk störning, depression sekundär till ett allmänt medicinskt tillstånd eller substansinducerad sjukdom. Försökspersoner kommer också att exkluderas om de har aktuella suicidala avsikter eller planer, en historia av drogmissbruk eller beroende under de senaste sex månaderna (förutom nikotin och koffein), bipolär sjukdom eller psykotisk störning (livstid), ätstörning (nuvarande eller tidigare). år), tvångssyndrom (livstid), posttraumatiskt stressyndrom (PTSD, pågående eller inom det senaste året), medicinsk eller neurologisk sjukdom som skulle kontraindicera administrering av studieinterventioner eller komplicera tolkning av studieresultat, eller ha en implanterad medicinteknisk produkt eller metall i kroppen som skulle kontraindicera en MRT- eller TMS-behandling (Leuchter et al., 2015). Försökspersoner kommer också att uteslutas om de tidigare har haft citalopram intravenöst. Kvinnor som för närvarande är gravida, inte använder ett medicinskt godtagbart preventivmedel, eller som ammar kommer att uteslutas. En drogscreening för urin kommer att utföras och försökspersoner med en positiv screening för illegala substanser kommer att exkluderas.

Humörsymtom kommer att undersökas efter den första, andra och 10:e behandlingssessionen med hjälp av Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) och Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014), och ämnesklassade Inventering av depressiv symtomatologi-självrapport (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), med symtom på självmordstankar utvärderade med hjälp av Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Bedömningar vid tidpunkten för inträde och utträde ur studien kommer att inkludera symptombedömningar med Ham-D17 och livskvalitets- och funktionsstatusbetyg med Quality of Life Inventory (QOLI) (Dandash et al., 2015). Behandlingssvaret vid det primära effektmåttet definieras som en 50 % eller mer förbättring från baslinjen på Ham-D17 och remission som en slutlig Ham-D17-poäng < 7.

Behandlingsförfaranden Citalopram (CIT) och placebo (PBO) infusion. CIT och saltlösning PBO kommer att administreras intravenöst med hjälp av etablerade kliniska procedurer. En engångsdos av citalopram 40 mg i 60 cc normal koksaltlösning, eller saltlösning PBO, kommer att administreras intravenöst under dubbelblinda förhållanden via pump under en 40-minutersperiod. Blod kommer att tas vid slutet av infusionen för att erhålla ett plasmaprov för CIT-nivåer. Försökspersonerna kommer att fasta efter midnatt eller i minst 8 timmar innan de genomgår infusion. Övervakning av vitala tecken inkluderar blodtryck, pulsoximetri och registrering av andningsfrekvens var tredje minut och en kontinuerlig hjärtrytmremsa. En förändring med mer än 25 % ökning av hjärtfrekvensen eller blodtrycket från baslinjen eller absolut ökning av hjärtfrekvensen över 120 slag/min eller systoliskt blodtryck ≥ 180 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 105 mm Hg från mer än 2 minuter kommer att leda till att omedelbart avbrytande av dubbelblind infusion och utvärdering för intervention. På liknande sätt kommer en minskning av O2-mättnad via pulsoximetri till mindre än 92 % att leda till utvärdering av patienten, initiera användning av näskanyl O2 med 2 liter/min eller hastighet som är nödvändig för att återställa O2-mättnad till baslinjen vid rumsluft eller mer än 95 %. En läkarutredare kommer att administrera CIT- eller PBO-infusionen, utföra ämnesbedömning och leda vårdpersonal. Övervakning av mental status kommer också att ske under dubbelblind infusion för att bedöma eventuella ogynnsamma beteendemässiga eller psykologiska effekter. Försökspersonerna kommer att instrueras att inte köra bil i upp till 24 timmar efter infusionen och kommer att behöva köras till och från UCLA för proceduren.

Theta burst transkraniell magnetisk stimulering (TBS). Stimulering kommer att utföras med hjälp av en Magstim Rapid2 bifasisk stimulator med en figur-8 spole (14 cm bredd) och 2 T topp fältstyrka. Stimuleringsprocenten uttrycks som en andel av denna individuella enhets Maximum Stimulator Output (MSO). Denna enhet kan generera theta-burst-stimuleringsmönstren vid intensiteter på 45 % MSO eller lägre, väl inom intervallet för de flesta deltagares individuella motoriska tröskelvärde (MT). För att bestämma MT kommer spolen att hållas mediolateralt över regionen av den vänstra motoriska cortex med handtaget pekande bakåt och 45° från sagittal mittlinje. Denna teknik inducerar ström ungefär vinkelrätt mot den centrala sulcusen. Den högra första dorsala interosseusmuskeln (FDI) kommer att övervakas med ytelektromyografi (5000 Hz). TMS-pulser kommer att levereras i ett rutnät med övertröskelintensiteter för att identifiera den plats som producerar den största, mest konsekventa motorframkallade potentialen (MEP) registrerad från FDI. Intensiteterna vid denna hotspot kommer sedan att sänkas med 1 % vid varje stimulering. Den lägsta intensitetsstimuleringen som ger topp-till-topp MEP-amplituder >100 μV vid minst 5 av 10 försök under förhållanden med försiktig aktivering av FDI definieras som den aktiva motoriska tröskeln (AMT). TBS-intensiteten sätts sedan till 120 % AMT.

TBS består av tre TMS-pulser som ges vid 50 Hz, med denna triplett upprepad med en frekvens på 5 Hz (var 200:e ms) (Huang et al., 2005). 1800 pulser av cTBS kommer att levereras till höger DLPFC, och lika många till vänster DLPFC efter iTBS-paradigmet av ett 2 s tåg som upprepas var 10:e s. Detta antal pulser har visat sig ha antidepressiv effekt efter två veckors behandling (Li et al., 2014). Vänster och höger DLPFC kommer att riktas in med hjälp av F3- respektive F4-EEG-elektroderna. Denna metod för magnetplacering har ett nära samband med att placera magneten över radiografiskt definierade Broadmann-områden (BA) i DLPFC (dvs. BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Detta tillvägagångssätt, som används flitigt i klinisk praxis, gör att vi enkelt kan relatera resultaten av detta projekt till klinisk användning. Utredarna inser att denna probabilistiska metod för att definiera DLPFC kan resultera i viss variation av magnetplacering i förhållande till underliggande neuroanatomi. Med tanke på interindividuell variabilitet i sulkal och gyral anatomi kanske det inte är möjligt att på ett tillförlitligt sätt identifiera en specifik BA i alla ämnen, och det finns ingen "guldstandard"-metod för att standardisera neuroanatomisk inriktning över ämnen. Utredarna kommer att ha digitaliserade ytelektrodplatser från alla försökspersoner, och dessa platser kommer att smältas samman med de strukturella MRI-bilder som erhålls från varje försöksperson vid baslinjen och efter den tionde iTBS-behandlingen. Detta kommer att tillåta oss att använda neuroanatomiska spoleplaceringsdata som en post-hoc-kovariat i dataanalyser (se MRI-EEG-bildintegration nedan).

Neurofysiologisk registrering och analyser. EEG-inspelning. Data kommer att spelas in med det "eego mylab" TMS-kompatibla EEG-systemet med en samplingshastighet på 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Nederländerna). Elektroder kommer att appliceras med hjälp av 64-elektrods "WaveGuard"-systemet med sintrade Ag/AgCl-elektroder monterade i ett elastiskt lock och placerade enligt Extended 10-20 System. Materialet och formen på elektroderna förhindrar strömslingor är designad för minimala DC-skiftningar och optimal stabilitet för den inkommande signalen under TMS. Locket använder aktiv avskärmning av varje ledning för att begränsa elektriskt brus. Data registreras med fullbands EEG DC-förstärkare som återgår till fysiologisk baslinjesignalnivå inom 10 ms efter slutet av TMS-pulsen. Filter kommer inte att tillämpas under datainsamling, och inspelning kommer att utföras med hjälp av en gemensam medelreferens med impedans som hålls under 5 kΩ. EOG kommer att registreras genom att placera två elektroder ovanför och under vänster öga. EEG kommer att behandlas offline i BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Tyskland) med ett digitalt bandpassfilter (Butterworth nollfasförskjutning, 0,5-70 Hz, 12 dB/okt; plus 60 Hz notch) före segmentering i 2 s epoker (100 ms pre-stimulusperiod), avskräckande och baslinjekorrigering. Data kommer initialt att bearbetas med hjälp av halvautomatiska artefaktavvisningsmetoder som tidigare beskrivits inklusive ±100 μV topp-till-topp spänningssteggradient eller ihållande låg aktivitet (Leuchter et al., 2012), följt av visuell inspektion av två oberoende tekniker för att eliminera data förorenad av artefakter av muskel-, huvud- eller ögonrörelser. Adaptive Mixture ICA (AMICA) kommer också att användas för att separera ut processer som inte kommer från hjärnan, inklusive ögonblinkningar och sackader, hårbottenmuskler, elektrokardiografiska artefakter och linjebrus, vilket ökar signal-till-brus (artefakt)-förhållandet och ökar tillförlitligheten av högfrekvens (beta och gamma) frekvensanalyser samt lokalisering av hjärnkällor (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Upphetsningsåtgärder. Excitabilitet kommer att mätas med metoderna Local Mean Field Power (LMFP) och Global Mean Field Power (GMFP). Oscillerande spänningsamplitud är det huvudsakliga måttet som direkt reflekterar kortikal excitabilitet, och därför används förändringar i EEG-fältstyrka som den huvudsakliga indikatorn på förändringar i excitabilitet. LMFP kan användas som ett mått på excitabilitet vid platsen för TMS-stimulering i vilken som helst region av cortex; GMFP är ett mått på global excitabilitet som har använts för att studera ett antal icke-invasiva neuromodulationsbehandlingar (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Efter administrering av en lokal stimulans kan en fokal förändring i excitabilitet komma att framkalla en global förändring; som ett resultat kan GMFP användas för att tolka LMFP och avgöra om en lokal förändring i excitabilitet förblir i fokus, eller blir en del av en global förändring i excitabilitet. För excitabilitetsbestämningarna kommer enstaka TMS-pulser att levereras till vänster eller höger DLPFC (F3- eller F4-elektrodens plats, sammanfaller med behandlingsstället) 10 minuter före och efter behandlingssessioner. Med tanke på antalet TBS-pulser som levereras i protokollet kan förändringar i excitabilitet förväntas förbli stabila i minst en timme efter TBS-behandling (Huang et al., 2005). Pulser kommer att administreras med en frekvens av 0,25 Hz så att de är tillräckligt sällsynta för att inte påverka excitabiliteten. Under bestämning av excitabilitet kommer försökspersonerna att bära öronproppar och ett maskeringsljud kommer att spelas för att återge TMS-"klicket" i tidsvarierande frekvenskomponenter för att undertrycka auditivt framkallade potentialer. TEP:er kommer att beräknas genom att beräkna giltiga artefaktfria enstaka försök, filtrera mellan 2 och 40 Hz och utföra baslinjekorrigering före och efter TMS-pulsen. LMFP kommer att beräknas från amplituderna för TEP:erna i medeltal från F3 eller F4 och deras respektive fyra omgivande elektroder, medan GMFP kommer att beräknas från alla 64 elektroderna. GMFP och LMFP kommer att beräknas i 30 ms tidsfönster efter TMS-pulsen från slutet av pulsen till 400 ms (dvs. 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms, etc.) så att tidiga och senare förändringar i excitabilitet kan detekteras. Tidiga tidpunkter (< 90 ms) kommer att användas för att bedöma LMFP, och senare tidpunkter kommer att användas för att bedöma GMFP och sprida förändrad excitabilitet till andra kortikala regioner.

Regionala mått på neurofysiologisk aktivitet. Strömkällans täthet (CSD) i grå substansstrukturer kommer att beräknas med hjälp av eLORETA-metoden (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). eLORETA beräknar lokal neurofysiologisk aktivitet (Current Source Density, eller CSD) som en linjär viktad summa av hårbottens elektriska potentialer. CSD-mätningar med eLORETA har validerats som kortikala källor för neurofysiologisk aktivitet och undanröjer tvetydigheten i källlokalisering och referensberoende som är inneboende i hårbottens EEG-mätningar (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011 ). Metoden identifierar den jämnaste möjliga distributionen av källor i en sfärisk huvudmodell med tre skal, bestående av CSD vid var och en av 6239 kortikala voxels (plus hippocampus och amygdala) (5 mm rumslig upplösning) i Montreal Neurological Institute (MNI) utrymme med elektrodkoordinater tilldelas enligt korsregistrering mellan sfärisk och realistisk huvudgeometri (Towle et al., 1993). Rapporterade Brodmann-områden använder MNI-utrymme korrigerat för att sammanfalla med Talairach-utrymme (Brett et al., 2002). Regioner av intresse (ROI) kommer att skapas för subregioner av ACC, OFC, hippocampus, insula och andra kortikala ROIs i det limbiska systemet baserat på vårt tidigare arbete och den bredare litteraturen (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Neurofysiologiska anslutningsmått. Utredarna kommer att använda ett primärt neurofysiologiskt mått och flera kompletterande tekniker som sekundära (utforskande) mått för att undersöka baslinje och förändringar i neurofysiologisk anslutning. Vårt primära anslutningsmått baserat på CSD-data kommer att undersökas med hjälp av "lagd" koherens (som utelämnar noll fasvinkel) baserat på intrakortikala källmodelleringstekniker (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Utredarna kommer att identifiera kortikala ROI i hela PFC, hippocampus och amygdala baserat på BAs och subkortikala probabilistiska atlaser, och kommer att tillämpa eLORETA-alternativet "alla närmaste voxels" på tilldelade voxels till ROI:erna. Utredarna kommer att använda ROI:er som identifierats av eLORETA som visar hög aktivitet för att se till anslutningsanalyserna; Utredarna räknar med att de primära ROI av intresse kommer att vara de med starka kopplingar till DLPFC i det limbiska systemet, inklusive OFC, MFC, ACC, hippocampus och insula. Fördröjd koherens representerar en av de två huvudkomponenterna i neurofysiologisk anslutning: omedelbar och fördröjd. Den fördröjda komponenten förmedlas av fysiologiska tidsfördröjningar, med det momentana bidraget till anslutningen elimineras. Denna metod behåller selektivt anslutningsmöjligheter på grund av fysiologiska processer (för alla mätbara tidsfördröjningar som inte är noll) som inte förvirras av låg upplösning och volymledningseffekter (Lehmann et al., 2014).

Sekundära åtgärder kommer också att undersöka anslutning och korsfrekvenskoppling i elektrodutrymmet med hjälp av Source Information Flow Toolbox (SIFT) (Delorme et al., 2011). Denna metod använder tidsvarierande (adaptiv) multivariat autoregressiv modellering för att upptäcka och mäta fluktuationer i effektiv anslutning mellan källor till neural aktivitet. denna metod är komplementär till den fördröjda koherensmetoden genom att använda avancerade multivariata mått på riktat informationsflöde (t.ex. Granger Causality Modeling och Directed Transfer Function-modellering). SIFT-funktioner kommer att användas för att undersöka förändringar i effektiv anslutning mellan de olika experimentella förhållandena och mellan behandlingsgrupper, med hjälp av bootstrap/resampling-tekniker för att korrigera för flera jämförelser. 'Network Projection', som är en förlängning av Measure Projection (Bigdely-Shamlo et al., 2013) kommer att utföras med hjälp av parvis anslutning för att mäta input, vilket beräknas genom att dipolplatserna suddas ut och laddas med anslutningsmått. Hjärnutrymmet kommer sedan att segmenteras i 88 fördefinierade anatomiska ROI som tillhandahålls av automatiserad anatomisk märkning (AAL) erhållen från WFU Pick Atlas (som är en SPM-plugin). Vid denna tidpunkt har alla försökspersoner 88x88 matris av anslutningsvärden, därför har varje individ 7744 (88x88=7744) möjliga kombinationer av riktade orsaksflöden. Diagnostiska tillståndsskillnader kommer att beräknas och bootstrap-statistik kommer att utföras för varje tillstånd för att kontrollera för typ 1-fel.

MRT-skanning och analyser. Strukturella och funktionella MRI:er inklusive DTI kommer att förvärvas med hjälp av en Siemens Prisma-FIT 3 Tesla-skanner endast för huvudet vid UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center. Denna skanner är den senaste Siemens 3T-produkten som är modellerad efter det skräddarsydda Skyra-systemet som ursprungligen utvecklades för Human Connectome Project (HCP). Utredarna kommer att använda de optimerade HCP-protokollen (http://www.humanconnectome.org/) för att säkerställa att anslutningsdata samlas in och bearbetas med toppmoderna metoder som kommer att kunna tolkas i samband med andra pågående NIH forskning. Den totala skanningstiden är cirka en timme.

Strukturell MRT (sMRI). En strukturell genomsökning av hela hjärnan kommer att erhållas för registrering med EEG-data och utvärdering av morfologi (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 skivor, .8 x .8 x .8 mm voxlar). De standardiserade HCP sMRI-protokollen inkluderar både 3D T1- och T2-viktade (T1w och T2w) högupplösta skanningar. Analyserade tillsammans förbättrar dessa sekvenser den automatiserade utvinningen av hjärnfunktioner, även om både T1- och T2-skanningar också kan undersökas separat.

Diffusionstensor MRT (DTI). Förvärvet av DTI-data kommer att användas för att mäta den strukturella anslutningen av vit substans. DTI kommer att förvärvas med två diffusionsvägda gradienter på b=0 och 1000 s/mm2 i 98 ortogonala riktningar (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV=210 mm, 92 skivor, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm voxlar). HCP använder också HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging) som ger större precision för att kartlägga riktningen av fibrer i områden där fibrer korsar sig och möjliggör probabilistisk traktografi för att uppskatta fiberbanor från ROI definierade med andra avbildningsmodaliteter (sMRI, fMRI eller EEG). Samma förvärvsprotokoll kommer att användas för detta projekt.

fMRI i vilotillstånd (fMRI). fMRI kommer att användas för att karakterisera nätverkets funktion i vilotillstånd på ett sätt som kompletterar EEG. Utredarna kommer att använda en eko-plan sekvens (72 axiella skivor per volym, 104×90 matris [2,0×2,0×2,0 mm3], FOV=208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 volymer) för att mäta FET-signaler i vilotillstånd. HCP fMRI multiband EPI-sekvensen erbjuder utmärkt spatial och tidsmässig upplösning och innehåller främre-posterior och posterior-främre faskodning för att korrigera för anatomiska distorsioner.

MRI bildbehandling. Utredarna har redan installerat HCP-pipeline som utvecklats av Washington University-gruppen och har bearbetat HCP-kompatibel data som samlats in vid UCLA med hjälp av denna pipeline, vilket uppnår högkvalitativ vävnadssegmentering på T1w MRI, vit substans traktografi med HARDI och vilande hjärnnätverk baserat på fMRI. Varje pipeline beskrivs separat nedan.

Strukturell MRI. Tre HCP-pipelines tillämpas på sMRI-data (T1w & T2w). PreFreeSurfer-pipelinen registrerar T1w- och T2w-bilder, utför bias-field-korrigering och normaliserar dessa bilder till MNI-utrymme. FreeSurfer-pipelinen återskapar FreeSurfers reconall-pipeline, som segmenterar vävnad, rekonstruerar kortikala ytor och anpassar bilder till standardvolym- och ytatlaser.

DTI. Diffusion Preprocessing pipeline utför standardförbehandlingssteg med FSL, inklusive utjämning av intensiteten av b0s över körningar, avlägsnande av EPI- och virvelströmsförvrängningar, korrigering för rörelse- och gradientolinjäriteter och registrering till T1w-bilder. Utredarna utför efterbehandling med BrainSuite och dess BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), vilket gör det möjligt för oss att beräkna deterministisk traktografi med hjälp av ODF-data för att generera hela hjärnans diffusionskanaler. Utredarna kommer sedan att beräkna den genomsnittliga fraktionella anisotropin (FA), medeldiffusionsförmågan (MD), radiell diffusivitet (RD) och antalet kanaler längs de vita substansbanorna som förbinder de anatomiska ROI:erna (specifika kretsar associerade med depression, inklusive kanaler som härrör från subgenual ACC och DLPFC).

vilotillstånd fMRI. Förbehandlingsprotokoll för funktionella data inkluderar två pipelines. Den första, fMRIVolume, korrigerar bilder för rumslig distorsion och rörelse, registrerar till T1w-bilder, korrigerar för motivrörelser, bland andra standardsteg. fMRISurface-pipelinen anpassar utdata från fMRIVolume till kortikala ytor, inklusive kartläggning på ett "gråordinat"-system för att underlätta jämförelse och analyser mellan olika ämnen. Utredarna utför fMRI-efterbehandling i vilotillstånd med en ny metod som är känslig för rumsliga skillnader mellan försökspersoner. För grafteoretisk analys av hjärnnätverk kommer utredarna att använda oberoende komponenter beräknade av ICA såväl som strukturella ROI baserade på Destrieux-atlasen som noder, och sambandsrelationerna mellan varje par av komponenter kommer att utvärderas genom partiell korrelationsanalys. Hjärnnätverken kommer att kännetecknas av nätverksparametrar beräknade från deras närliggande matriser för att kvantitativt beskriva topologi av nätverk, inklusive 1) nodgrad, gradfördelning och assortativitet; 2) klustringskoefficient och motiv; 3) väglängd och effektivitet; 4) anslutningstäthet eller kostnad; 5) nav, centralitet och robusthet; och 5) modularitet.

MRI-EEG bildintegration. För att identifiera platsen för F3-elektrodens skalpplats där TBS levereras till MRI-utrymmet, samt fullständigt integrera EEG- och MRI-datauppsättningarna, kommer utredarna att använda Advanced Neuro Technology Xensor 3D-elektroddigitaliseringssystemet (ANT Neuro Enschede, Nederländerna). Det här systemet använder en digitaliseringsstav med reflekterande markörer och en infraröd kamera för att identifiera 3D-platserna för alla 64 EEG-elektroder och tre viktiga referenspunkter (nasion, vänster och höger preaurikulära punkter) för varje deltagare på mindre än 10 minuter. De 3D digitaliserade platserna samregistreras sedan till Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) mallhjärna (Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Elektrodplaceringar kan användas i Visor 2.0-neuronavigationssystemet (ANT Neuro; Enschede, Nederländerna) för att visualisera stimuleringsmålet och tillhörande hårbottenställe som faktiskt användes under TBS hos varje individ. Efter att ha laddat in varje individs råa MRI-bilder i Visor-mjukvaran, kan förhållandet mellan F3-stimuleringsstället och DLPFC-målet, såväl som varje enskild elektrod till underliggande neuroanatomi, identifieras med hjälp av MNI-koordinaterna.