Effekter av intravenøs (IV) citalopramhydroklorid under transkraniell magnetisk stimulering ved alvorlig depressiv lidelse (MDD)

Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) er en stadig mer vanlig behandling for alvorlig depressiv lidelse (MDD). rTMS brukt på dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), det vanligste behandlingsmålet, ser ut til å endre nevronal eksitabilitet i denne regionen. rTMS endrer også funksjonen til hjernekretser koblet til DLPFC. Denne applikasjonen foreslår en innovativ tilnærming for å belyse virkningsmekanismen (MOA) som ligger til grunn for disse kretsendringene, ved å bruke MDD som en betydelig translasjonsmodell.

En form for rTMS, theta burst stimulation (TBS), har spesielt sterke effekter på kortikal eksitabilitet: intermitterende pulsering over venstre DLPFC (iTBS) øker eksitabiliteten, mens kontinuerlig pulsing over høyre DLPFC (cTBS) reduserer eksitabilitet. TBS påført DLPFC endrer funksjonell tilkobling med den fremre cingulate, mediale frontale og orbitofrontale cortex (ACC, MFC og OFC); MOAen som ligger til grunn for disse endringene i tilkobling er imidlertid ufullstendig forstått. Pilotdata vil bli innhentet for en større tilskuddssøknad som vil teste hypotesen om at endringer i lokal eksitabilitet ligger til grunn for endringene i funksjonell tilkobling og den terapeutiske effekten av TBS for MDD.

TBS-modulasjon av kortikal eksitabilitet kan i sin tur moduleres av det serotonerge (5HT) nevrotransmittersystemet, som også er et hovedmål for klassiske antidepressive medisiner. Etterforskerne vil bruke 5HT-transporthemmeren citalopram (CIT), et mye brukt klinisk antidepressivt middel, for å undersøke den serotonerge moduleringen av funksjonell tilkobling og nevrofysiologiske mål på eksitabilitet.

Intravenøs citalopramhydroklorid har vært tilgjengelig for resept til pasienter med behandlingsrefraktær alvorlig depresjon og angstlidelser i det meste av det kontinentale Europa i mer enn 30 år. I USA har det blitt brukt mye som et undersøkelsesmiddel for å studere human nevrokjemi og i kliniske studier for depressive lidelser. En IND for University of Pittsburgh har brukt denne forbindelsen trygt som et forskningsverktøy i mer enn 10 år (Smith et al., 2009).

Denne dobbeltblindede studien vil rekruttere 30 personer diagnostisert med Major Depressive Disorder (MDD). Personer vil bli randomisert til akutt (enkeltdose) citalopram (CIT) 40 mg iv-behandling eller placebo, motvekt og kombinert med en av to former for ikke-blind transkraniell magnetisk stimulering, dvs. enten intermitterende Theta Burst-stimulering eller kontinuerlig Theta Burst-stimulering. Vurderinger for denne studien inkluderer hjerneskanninger, qEEG-opptak og kognitive og humørskalaer. Én citalopram/placebo-infusjon og 10 TBS-behandlinger vil bli administrert i løpet av ca. to uker.

30 forsøkspersoner i alderen 21-55 år med en DSM-V diagnose MDD vil bli registrert i en to-ukers behandlingsstudie. Etter en baseline diagnostisk vurdering vil alle forsøkspersonene gjennomgå en vurdering av hjernens funksjonelle tilkobling (qEEG og fMRI) og strukturell tilkobling (DTI) før behandling. De vil deretter bli randomisert 1:1 til behandling med en intravenøs dose av CIT eller placebo (PBO), etterfulgt av 1:1 randomisert tildeling til to uker (10 økter) med behandling med enten iTBS til venstre eller cTBS til høyre DLPFC (fire behandlingsforhold). Slutten av uke 2 vil utgjøre det primære endepunktet.

qEEG med høy tetthet vil bli registrert gjennom den første CIT-TBS-behandlingsøkten ved bruk av TMS-kompatibel qEEG. Disse opptakene vil bli brukt til å vurdere endringer i eksitabilitet med CIT/PBO og iTBS/cTBS-behandling (dvs. TMS-fremkalt Local Mean Field Power eller LMFP). Etterforskerne vil avgjøre om endringer i kortikal eksitabilitet i DLPFC blir modulert av 5HT-nevrotransmisjon.

Deretter vil endringer i nevroplastisitet i limbiske kretsløp som involverer DLPFC bli undersøkt, fra forbehandlingens baseline til etter første behandling, og fra baseline til det primære endepunktet, ved bruk av funksjonelle tilkoblingsmål. qEEG vil bli brukt til å måle endringer i signalsynkronisering og informasjonsflyt (dvs. lagged coherence, Granger Causality), samt plassering og spredning av strømkilder (LORETA-kildelokalisering). fMRI vil bli brukt til å undersøke hviletilstand nettverksfunksjon (FET signal). Etterforskerne vil teste om endringer i eksitabilitet målt i den første behandlingen er korrelert med endringer i forbindelse med den første behandlingen, så vel som over hele behandlingsforløpet. Korrelasjon antyder at eksitabilitet kan ha en metaplastisk effekt på funksjonell tilkobling i limbiske kretsløp som involverer DLPFC.

Til slutt vil etterforskerne undersøke symptomendring ved det primære endepunktet, og bestemme om eksitabilitet og tilkoblingsendringer korrelerer med symptomforbedring. Integrert undersøkelse av endringer i eksitabilitet, umiddelbar og langsiktig tilkobling, og symptomforbedring, vil belyse MOA av TBS og kan føre til strategier for å forbedre behandlingsresultater.

Klinisk diagnose og vurdering. Tretti forsøkspersoner med en DSM-V-diagnose av MDD etablert ved bruk av Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, versjon 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) vil bli registrert, med alle forsøkspersoner som har depressive symptomer av minst moderat alvorlighetsgrad som indikert av en Hamilton Depression Rating Scale med 17 elementer [Ham-D17] score > 17 (23 nedenfor) vil bli registrert. Forsøkspersonene vil gjennomgå klinisk vurdering ved bruk av metoder som ligner de som ble brukt i våre tidligere behandlingsstudier ved bruk av TMS (Leuchter et al., 2015). Forsøkspersonene vil ikke ha kommet i remisjon med minst to tidligere antidepressive medisiner (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) og må ha vært fri for medisiner som er kjent for å påvirke hjernens funksjon betydelig i minst ti dager før påmelding (unntatt fluoksetin, som vil kreve en fem ukers utvasking) (Vasavada et al., 2016). Forsøkspersoner vil bli ekskludert hvis de oppfyller DSM-V-kriteriene for andre aktuelle primærakse I-humør, angst eller psykotiske lidelser, depresjon sekundært til en generell medisinsk tilstand, eller stoff-indusert sykdom. Forsøkspersoner vil også bli ekskludert hvis de har nåværende suicidal hensikt eller plan, en historie med rusmisbruk eller avhengighet i løpet av de siste seks månedene (unntatt nikotin og koffein), bipolar lidelse eller psykotisk lidelse (livstid), spiseforstyrrelse (nåværende eller tidligere år), obsessiv-kompulsiv lidelse (livstid), posttraumatisk stresslidelse (PTSD, nåværende eller i løpet av det siste året), medisinsk eller nevrologisk sykdom som vil kontraindisere administrering av studieintervensjoner eller komplisere tolkning av studieresultater, eller ha implantert medisinsk utstyr eller metall i kroppen som vil kontraindisere en MR- eller TMS-behandling (Leuchter et al., 2015). Forsøkspersoner vil også bli ekskludert hvis de tidligere har hatt intravenøs citalopram. Kvinner som for øyeblikket er gravide, ikke bruker et medisinsk akseptabelt prevensjonsmiddel, eller som ammer, vil bli ekskludert. Det vil bli utført en undersøkelse av urinstoff, og forsøkspersoner med positiv skjerming for ulovlige stoffer vil bli ekskludert.

Humørsymptomer vil bli undersøkt etter den første, andre og 10. behandlingsøkten ved å bruke Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) og Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014), og forsøkspersonen vurderte Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), med symptomer på selvmordstanker vurdert ved bruk av Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Vurderinger på tidspunktet for innreise og utgang fra studien vil inkludere symptomvurderinger med Ham-D17 og livskvalitet og funksjonsstatusvurderinger med Quality of Life Inventory (QOLI) (Dandash et al., 2015). Behandlingsrespons ved det primære endepunktet er definert som en forbedring på 50 % eller mer fra baseline på Ham-D17 og remisjon som en endelig Ham-D17-score < 7.

Behandlingsprosedyrer Citalopram (CIT) og placebo (PBO) infusjon. CIT og saltvann PBO vil bli administrert intravenøst ​​ved bruk av etablerte kliniske prosedyrer. En enkeltdose av citalopram 40 mg i 60 cc normal saltvann, eller saltvann PBO, vil bli gitt intravenøst ​​under dobbeltblinde forhold via pumpe over en 40-minutters periode. Blod vil bli tappet ved avslutningen av infusjonen for å få en plasmaprøve for CIT-nivåer. Forsøkspersonene vil faste etter midnatt eller i minimum 8 timer før de gjennomgår infusjon. Overvåking av vitale tegn vil inkludere blodtrykk, pulsoksymetri og respirasjonsfrekvensregistrering hvert 3. minutt og en kontinuerlig hjerterytmestrimmel. En endring på mer enn 25 % økning i hjertefrekvens eller blodtrykk fra baseline eller absolutt økning i hjertefrekvens over 120 bpm eller systolisk blodtrykk ≥ 180 mm Hg eller diastolisk blodtrykk ≥ 105 mm Hg vedvart etter mer enn 2 minutter, vil føre til at umiddelbar seponering av dobbeltblind infusjon og evaluering for intervensjon. Tilsvarende vil et fall av O2-metning via pulsoksymetri til mindre enn 92 % føre til evaluering av forsøkspersonen, initiere bruk av nesekanyle O2 med 2 liter/min eller hastighet som er nødvendig for å returnere O2-metning til baseline ved romluft eller mer enn 95 %. En legeetterforsker vil administrere CIT- eller PBO-infusjonen, utføre fagvurdering og lede pleiepersonell. Mental statusovervåking vil også forekomme under dobbeltblind infusjon for å vurdere eventuelle uheldige atferdsmessige eller psykologiske effekter. Pasienter vil bli bedt om å ikke kjøre bil i opptil 24 timer etter infusjon og må kjøres til og fra UCLA for prosedyren.

Theta burst transkraniell magnetisk stimulering (TBS). Stimulering vil bli utført ved hjelp av en Magstim Rapid2 bifasisk stimulator med en figur-8 spole (14 cm bredde) og 2 T toppfeltstyrke. Stimuleringsprosent er uttrykt som en andel av denne individuelle enhetens maksimale stimulatoreffekt (MSO). Denne enheten kan generere theta-burst-stimuleringsmønstrene ved intensiteter på 45 % MSO eller lavere, godt innenfor rekkevidden av de fleste deltakeres individuelle motoriske terskel (MT). For å bestemme MT vil spolen holdes mediolateralt over regionen til venstre motorisk cortex med håndtaket pekende bakover og 45° fra sagittal midtlinje. Denne teknikken induserer strøm omtrent vinkelrett på den sentrale sulcus. Høyre første dorsal interosseus muskel (FDI) vil bli overvåket med overflateelektromyografi (5000 Hz). TMS-pulser vil bli levert i et rutenett med overterskelintensiteter for å identifisere stedet som produserer det største, mest konsistente motorfremkalte potensialet (MEP) registrert fra FDI. Intensitetene på dette hotspotet vil da senkes 1 % ved hver stimulering. Den laveste intensitetsstimuleringen som produserer topp-til-topp MEP-amplituder >100 μV på minst 5 av 10 forsøk under forhold med skånsom aktivering av FDI er definert som aktiv motorterskel (AMT). TBS-intensiteten settes deretter til 120 % AMT.

TBS består av tre TMS-pulser gitt ved 50 Hz, med denne tripletten gjentatt med en frekvens på 5 Hz (hver 200 ms) (Huang et al., 2005). 1800 pulser med cTBS vil bli levert til høyre DLPFC, og et likt antall til venstre DLPFC etter iTBS-paradigmet for et 2 s-tog som gjentas hver 10. s. Dette antallet pulser har vist seg å ha antidepressiv effekt etter to ukers behandling (Li et al., 2014). Venstre og høyre DLPFC vil bli målrettet ved å bruke henholdsvis F3- og F4 EEG-elektrodeplasseringene. Denne metoden for magnetplassering har et nært forhold til å plassere magneten over radiografisk definerte Broadmann-områder (BA) i DLPFC (dvs. BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Denne tilnærmingen, mye brukt i klinisk praksis, vil tillate oss å enkelt relatere funnene i dette prosjektet til klinisk bruk. Etterforskerne erkjenner at denne sannsynlige metoden for å definere DLPFC kan resultere i en viss variasjon av magnetplassering i forhold til underliggende nevroanatomi. Gitt interindividuell variasjon i sulcal og gyral anatomi, kan det imidlertid ikke være mulig å pålitelig identifisere en spesifikk BA i alle fag, og det er ingen "gullstandard"-metode for å standardisere nevroanatomisk målretting på tvers av fag. Etterforskerne vil ha digitaliserte overflateelektrodeplasseringer fra alle forsøkspersoner, og disse stedene vil bli smeltet sammen med de strukturelle MR-bildene som er oppnådd fra hvert individ ved baseline og etter den 10. iTBS-behandlingen. Dette vil tillate oss å bruke nevroanatomiske spoleplasseringsdata som en post-hoc kovariat i dataanalyser (se MR-EEG bildeintegrasjon nedenfor).

Nevrofysiologisk registrering og analyser. EEG-registrering. Data vil bli registrert ved hjelp av det "eego mylab" TMS-kompatible EEG-systemet med en samplingshastighet på 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Nederland). Elektroder vil bli påført ved å bruke 64-elektrodes "WaveGuard"-systemet med sintrede Ag/AgCl-elektroder montert i en elastisk hette og plassert i henhold til Extended 10-20 System. Materialet og formen på elektrodene forhindrer strømsløyfer er designet for minimale DC-skift og optimal stabilitet av det innkommende signalet under TMS. Hetten bruker aktiv skjerming av hver ledning for å begrense elektrisk støy. Data registreres ved hjelp av fullbånds EEG DC-forsterkere som går tilbake til fysiologisk basislinjesignalnivå innen 10 ms etter slutten av TMS-pulsen. Filtre vil ikke bli brukt under datainnsamling, og opptak vil bli utført med en felles gjennomsnittsreferanse med impedans holdt under 5 kΩ. EOG vil bli registrert ved å plassere to elektroder over og under venstre øye. EEG vil bli behandlet off-line i BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Tyskland) med et digitalt båndpassfilter (Butterworth nullfaseskift, 0,5-70 Hz, 12 dB/okt; pluss 60 Hz hakk) før segmentering i 2 s epoker (100 ms pre-stimulusperiode), avskrekking og grunnlinjekorreksjon. Data vil først bli behandlet ved hjelp av semi-automatiserte artefaktavvisningsmetoder som er beskrevet tidligere, inkludert ±100 μV topp-til-topp spenningstrinngradient eller vedvarende lav aktivitet (Leuchter et al., 2012), etterfulgt av visuell inspeksjon av to uavhengige teknikere for å eliminere data forurenset av muskel-, hode- eller øyebevegelsesartefakter. Adaptive Mixture ICA (AMICA) vil også bli brukt til å skille ut ikke-hjernekildeprosesser, inkludert øyeblink og saccader, hodebunnsmuskler, elektrokardiografiske artefakter og linjestøy, øke signal-til-støy (artefakt)-forhold og øke påliteligheten til høyfrekvens (beta og gamma) frekvensanalyser samt hjernekildelokalisering (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Eksitabilitetstiltak. Eksitabilitet vil bli målt ved hjelp av metodene Local Mean Field Power (LMFP) og Global Mean Field Power (GMFP). Oscillerende spenningsamplitude er den viktigste målingen som direkte reflekterer kortikal eksitabilitet, og derfor brukes endringer i EEG-feltstyrke som den viktigste indikatoren på endringer i eksitabilitet. LMFP kan brukes som et mål på eksitabilitet på stedet for TMS-stimulering i hvilken som helst region av cortex; GMFP er et mål på global eksitabilitet som har blitt brukt til å studere en rekke ikke-invasive nevromodulasjonsbehandlinger (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Etter administrering av en lokal stimulans, kan en fokal endring i eksitabilitet komme til å fremkalle en global endring; som et resultat kan GMFP brukes til å tolke LMFP og bestemme om en lokal endring i eksitabilitet forblir fokus, eller blir en del av en global endring i eksitabilitet. For eksitabilitetsbestemmelsene vil enkelt TMS-pulser leveres til venstre eller høyre DLPFC (F3- eller F4-elektrodeplassering, sammenfallende med behandlingsstedet) 10 minutter før og etter behandlingsøktene. Gitt antall TBS-pulser levert i protokollen, kan endringer i eksitabilitet forventes å forbli stabile i minst én time etter TBS-behandling (Huang et al., 2005). Pulser vil bli administrert med en frekvens på 0,25 Hz slik at de er tilstrekkelig sjeldne til å ikke påvirke eksitabiliteten. Under eksitabilitetsbestemmelse vil forsøkspersonene bruke ørepropper og en maskeringsstøy vil bli spilt for å reprodusere TMS-"klikket" i tidsvarierende frekvenskomponenter for å undertrykke auditive fremkalte potensialer. TEP-er vil bli beregnet ved å beregne et gjennomsnitt av gyldige artefaktfrie enkeltforsøk, filtrering mellom 2 og 40 Hz, og utføre baseline-korreksjon før og etter TMS-pulsen. LMFP vil bli beregnet fra amplitudene til TEP-ene i gjennomsnitt fra F3 eller F4 og deres respektive fire omgivende elektroder, mens GMFP vil bli beregnet fra alle 64 elektrodene. GMFP og LMFP vil bli beregnet i 30 ms tidsvinduer etter TMS-pulsen som strekker seg fra slutten av pulsen til 400 ms (dvs. 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms, etc.) slik at tidlig og senere endringer i eksitabilitet kan oppdages. Tidlige tidspunkter (< 90 ms) vil bli brukt til å vurdere LMFP, og senere tidspunkter vil bli brukt til å vurdere GMFP og spre endret eksitabilitet til andre kortikale regioner.

Regionale mål på nevrofysiologisk aktivitet. Strømkildetetthet (CSD) i gråstoffstrukturer vil bli beregnet ved å bruke eLORETA-metoden (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). eLORETA beregner lokal nevrofysiologisk aktivitet (Current Source Density, eller CSD) som en lineær vektet sum av hodebunnens elektriske potensialer. CSD-målinger ved bruk av eLORETA har blitt validert som kortikale kilder til nevrofysiologisk aktivitet, og unngår tvetydigheten av kildelokalisering og referanseavhengigheten som er iboende i hodebunns EEG-målinger (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011 ). Metoden identifiserer den jevneste mulige distribusjonen av kilder i en tre-skall sfærisk hodemodell, bestående av CSD ved hver av 6239 kortikale voxels (pluss hippocampus og amygdala) (5 mm romlig oppløsning) i Montreal Neurological Institute (MNI) plass med elektrodekoordinater tildelt i henhold til kryssregistrering mellom sfærisk og realistisk hodegeometri (Towle et al., 1993). Rapporterte Brodmann-områder bruker MNI-plass korrigert for å falle sammen med Talairach-rom (Brett et al., 2002). Regioner av interesse (ROI) vil bli opprettet for underregioner av ACC, OFC, hippocampus, insula og andre kortikale ROIs i det limbiske systemet basert på vårt tidligere arbeid og den bredere litteraturen (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Nevrofysiologiske tilkoblingsmål. Etterforskerne vil bruke ett primært nevrofysiologisk mål og flere komplementære teknikker som sekundære (utforskende) tiltak for å undersøke baseline og endringer i nevrofysiologisk tilkobling. Vårt primære tilkoblingsmål basert på CSD-data vil bli undersøkt ved å bruke "lagged" koherens (utelatelse av null fasevinkel) basert på intrakortikale kildemodelleringsteknikker (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Etterforskerne vil identifisere kortikale ROI-er gjennom PFC, hippocampus og amygdala basert på BA-er og subkortikale sannsynlighetsatlas, og vil bruke eLORETA-alternativet "alle nærmeste voxels" på tilordnede voxels til ROI-ene. Etterforskerne vil bruke ROIs identifisert av eLORETA som viser høy aktivitet for å se tilkoblingsanalysene; Etterforskerne forventer at de primære ROIene av interesse vil være de med sterke forbindelser til DLPFC i det limbiske systemet, inkludert OFC, MFC, ACC, hippocampus og insula. Lagget koherens representerer en av de to hovedkomponentene i nevrofysiologisk tilkobling: øyeblikkelig og lagged. Den forsinkede komponenten formidles av fysiologiske tidsforsinkelser, og det øyeblikkelige bidraget til tilkoblingen er eliminert. Denne metoden beholder selektivt tilkobling på grunn av fysiologiske prosesser (for enhver målbar tidsforsinkelse som ikke er null) som ikke forstyrres av lav oppløsning og volumledningseffekter (Lehmann et al., 2014).

Sekundære tiltak vil også undersøke tilkobling og kryssfrekvenskobling i elektroderommet ved å bruke Source Information Flow Toolbox (SIFT) (Delorme et al., 2011). Denne metoden bruker tidsvarierende (adaptiv) multivariat autoregressiv modellering for å oppdage og måle fluktuasjoner i effektiv tilkobling mellom kilder til nevral aktivitet. denne metoden er komplementær til metoden for lagged koherens ved bruk av avanserte multivariate mål for rettet informasjonsflyt (f.eks. Granger Causality Modeling og Directed Transfer Function-modellering). SIFT-funksjoner vil bli brukt til å undersøke endringer i effektiv tilkobling mellom de forskjellige eksperimentelle forholdene og mellom behandlingsgrupper, ved å bruke bootstrap/resampling-teknikker for å korrigere for flere sammenligninger. 'Network Projection', som er en utvidelse av Measure Projection (Bigdely-Shamlo et al., 2013) vil bli utført ved å bruke parvis tilkobling for å måle input, som beregnes ved å uskarpe dipolplasseringene og laste dem med tilkoblingsmål. Hjernerommet vil deretter bli segmentert i 88 forhåndsdefinerte anatomiske ROIer levert av automatisert anatomisk merking (AAL) hentet fra WFU Pick Atlas (som er en SPM-plugin). På dette tidspunktet har alle fagene 88x88-matrise med tilkoblingsverdier, derfor har hvert fag 7744 (88x88=7744) mulige kombinasjoner av rettet årsaksstrøm. Diagnostiske tilstandsforskjeller vil bli beregnet og bootstrap-statistikk vil bli utført for hver tilstand for å kontrollere for type 1-feil.

MR-skanning og analyser. Strukturelle og funksjonelle MR-er inkludert DTI vil bli anskaffet ved å bruke en Siemens Prisma-FIT 3 Tesla-skanner som kun er hodesett ved UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center. Denne skanneren er det siste Siemens 3T-produktet som er modellert etter det skreddersydde Skyra-systemet som opprinnelig ble utviklet for Human Connectome Project (HCP). Etterforskerne vil bruke de optimaliserte HCP-protokollene (http://www.humanconnectome.org/) for å sikre at tilkoblingsdataene samles inn og behandles med avanserte metoder som vil kunne tolkes i sammenheng med andre pågående NIH forskning. Total skannetid vil være omtrent en time.

Strukturell MR (sMRI). En strukturell skanning av hele hjernen vil bli oppnådd for registrering med EEG-data og evaluering av morfologi (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 skiver, .8 x .8 x .8 mm voxels). De standardiserte HCP sMRI-protokollene inkluderer både 3D T1- og T2-vektet (T1w og T2w) høyoppløselig skanning. Analysert sammen forbedrer disse sekvensene den automatiserte utvinningen av hjernefunksjoner, selv om både T1- og T2-skanninger også kan undersøkes separat.

Diffusjonstensor MR (DTI). Innhentingen av DTI-data vil bli brukt til å måle den strukturelle tilkoblingen til hvit substans. DTI vil bli anskaffet med to diffusjonsvektede gradienter på b=0 og 1000 s/mm2 i 98 ortogonale retninger (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV=210 mm, 92 skiver, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm voxels). HCP bruker også HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging) som gir større presisjon for å kartlegge retningen til fibrene i områder der fibrene krysser hverandre, og muliggjør probabilistisk traktografi for å estimere fiberbaner fra ROIer definert med andre avbildningsmodaliteter (sMRI, fMRI eller EEG). De samme anskaffelsesprotokollene vil bli brukt for dette prosjektet.

fMRI i hviletilstand (fMRI). fMRI vil bli brukt til å karakterisere hviletilstandsnettverksfunksjon på en måte som komplementerer EEG. Etterforskerne vil bruke en ekko-planar sekvens (72 aksiale skiver per volum, 104×90 matrise [2.0×2.0×2.0mm3], FOV=208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 volum) for å måle BOLD-signaler i hviletilstand. HCP fMRI multiband EPI-sekvensen tilbyr utmerket romlig og tidsmessig oppløsning og inneholder anterior-posterior og posterior-anterior fasekoding for å korrigere for anatomiske forvrengninger.

MR bildebehandling. Etterforskerne har allerede installert HCP-rørledningen utviklet av Washington University-gruppen og har behandlet HCP-kompatible data samlet inn ved UCLA ved hjelp av denne rørledningen, og oppnår høykvalitets vevssegmentering på T1w MRI, hvitstofftraktografi ved bruk av HARDI, og hvilende hjernenettverk basert på fMRI. Hver rørledning er beskrevet separat nedenfor.

Strukturell MR. Tre HCP-rørledninger brukes på sMRI (T1w & T2w) data. PreFreeSurfer-rørledningen registrerer T1w- og T2w-bilder, utfører bias-field-korreksjon og normaliserer disse bildene til MNI-rom. FreeSurfer-rørledningen gjenskaper FreeSurfers reconall-rørledning, som segmenterer vev, rekonstruerer kortikale overflater og justerer bilder til standard volum- og overflateatlas.

DTI. Diffusion Preprocessing-pipelinen utfører standard forbehandlingstrinn ved bruk av FSL, inkludert utjevning av intensiteten til b0s på tvers av kjøringer, fjerning av EPI- og virvelstrømforvrengninger, korrigering for bevegelses- og gradientulineariteter og registrering til T1w-bilder. Etterforskerne utfører etterbehandling ved å bruke BrainSuite og dens BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), som gjør oss i stand til å beregne deterministisk traktografi ved å bruke ODF-dataene for å generere hele hjernens diffusjonskanaler. Etterforskerne vil deretter beregne gjennomsnittlig fraksjonell anisotropi (FA), gjennomsnittlig diffusivitet (MD), radiell diffusivitet (RD) og antall kanaler langs de hvite substansbanene som forbinder de anatomiske ROI-ene (spesifikke kretser assosiert med depresjon, inkludert kanaler som stammer fra subgenual ACC og DLPFC).

fMRI i hviletilstand. Forbehandlingsprotokoller for funksjonelle data inkluderer to rørledninger. Den første, fMRIVolume, korrigerer bilder for romlige forvrengninger og bevegelse, registrerer til T1w-bilder, korrigerer for motivbevegelse, blant andre standardtrinn. fMRISurface-rørledningen justerer utgangen av fMRIVolume til kortikale overflater, inkludert kartlegging til et "gråordinat"-system for å lette sammenligning og analyser på tvers av emner. Etterforskerne utfører hviletilstand fMRI etterbehandling ved å bruke en ny metode som er følsom for romlige forskjeller mellom forsøkspersoner. For grafteoretisk analyse av hjernenettverk vil etterforskerne bruke uavhengige komponenter beregnet av ICA så vel som strukturelle ROIer basert på Destrieux-atlaset som noder, og forbindelsesrelasjonene mellom hvert par av komponenter vil bli evaluert ved delvis korrelasjonsanalyse. Hjernenettverkene vil bli preget av nettverksparametere beregnet fra deres tilgrensende matriser for å kvantitativt beskrive topologien til nettverk, inkludert 1) nodegrad, gradsfordeling og assortativitet; 2) grupperingskoeffisient og motiver; 3) veilengde og effektivitet; 4) tilkoblingstetthet eller kostnad; 5) nav, sentralitet og robusthet; og 5) modularitet.

MR-EEG bildeintegrasjon. For å identifisere plasseringen av F3-elektrodenes hodebunnssted der TBS blir levert inn i MR-rommet, samt fullt ut integrere EEG- og MR-datasettene, vil etterforskerne bruke Advanced Neuro Technology Xensor 3D-elektrodedigitaliseringssystemet (ANT Neuro ; Enschede, Nederland). Dette systemet bruker en digitaliseringsstav med reflekterende markører og et infrarødt kamera for å identifisere 3D-plasseringene til alle de 64 EEG-elektrodene og tre hovedpunkter (nasjon, venstre og høyre preaurikulære punkter) for hver deltaker på mindre enn 10 minutter. De digitaliserte 3D-stedene blir deretter samregistrert til Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) malhjerne (Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Elektrodeplasseringer kan brukes i Visor 2.0-nevronavigasjonssystemet (ANT Neuro; Enschede, Nederland) for å visualisere stimuleringsmålet og tilhørende hodebunnssted som faktisk ble brukt under TBS hos hver enkelt. Etter å ha lastet inn hvert enkelt individs rå MR-bilder i Visor-programvaren, kan forholdet mellom F3-stimuleringsstedet til DLPFC-målet, så vel som enhver individuell elektrode til underliggende nevroanatomi, identifiseres ved hjelp av MNI-koordinatene.