Effets du chlorhydrate de citalopram intraveineux (IV) pendant la stimulation magnétique transcrânienne dans le trouble dépressif majeur (TDM)

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) est un traitement de plus en plus courant du trouble dépressif majeur (TDM). La SMTr appliquée au cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC), la cible de traitement la plus courante, semble modifier l'excitabilité neuronale dans cette région. La SMTr modifie également la fonction des circuits cérébraux connectés au DLPFC. Cette application propose une approche innovante pour élucider le mécanisme d'action (MOA) sous-jacent à ces changements de circuit, en utilisant le MDD comme modèle de traduction significatif.

Une forme de rTMS, la stimulation de bouffée thêta (TBS), a des effets particulièrement forts sur l'excitabilité corticale : une impulsion intermittente sur le DLPFC gauche (iTBS) augmente l'excitabilité, tandis qu'une impulsion continue sur le DLPFC droit (cTBS) réduit l'excitabilité. Le TBS appliqué au DLPFC modifie la connectivité fonctionnelle avec les cortex cingulaire antérieur, frontal médial et orbitofrontal (ACC, MFC et OFC); cependant, le mode d'action sous-jacent à ces changements de connectivité n'est pas complètement compris. Des données pilotes seront obtenues pour une demande de subvention plus importante qui testera l'hypothèse selon laquelle les changements d'excitabilité locale sous-tendent les changements de connectivité fonctionnelle et l'efficacité thérapeutique du TBS pour le TDM.

La modulation TBS de l'excitabilité corticale peut être modulée à son tour par le système de neurotransmetteur sérotoninergique (5HT), qui est également une cible clé des médicaments antidépresseurs classiques. Les chercheurs utiliseront le citalopram (CIT), un inhibiteur du transport 5HT, un agent antidépresseur clinique largement utilisé, pour étudier la modulation sérotoninergique de la connectivité fonctionnelle et les mesures neurophysiologiques de l'excitabilité.

Le chlorhydrate de citalopram intraveineux est disponible sur ordonnance pour les patients souffrant de dépression majeure et de troubles anxieux réfractaires au traitement dans la majeure partie de l'Europe continentale depuis plus de 30 ans. Aux États-Unis, il a été largement utilisé comme médicament expérimental pour étudier la neurochimie humaine et dans les essais cliniques sur les troubles dépressifs. Un IND de l'Université de Pittsburgh utilise ce composé en toute sécurité comme outil de recherche depuis plus de 10 ans (Smith et al., 2009).

Cette étude en double aveugle recrutera 30 sujets diagnostiqués avec un trouble dépressif majeur (TDM). Les sujets seront randomisés pour recevoir un traitement aigu (dose unique) de citalopram (CIT) 40 mg iv ou un placebo, contrebalancé et combiné avec l'une des deux formes de stimulation magnétique transcrânienne sans insu, c'est-à-dire une stimulation intermittente en rafale thêta ou une stimulation continue en rafale thêta. Les évaluations pour cette étude comprennent des scintigraphies cérébrales, des enregistrements qEEG et des échelles cognitives et d'humeur. Une perfusion de citalopram/placebo et 10 traitements TBS seront administrés sur une période d'environ deux semaines.

Trente sujets âgés de 21 à 55 ans avec un diagnostic DSM-V de TDM seront inscrits dans une étude de traitement de deux semaines. Après une évaluation diagnostique de base, tous les sujets subiront une évaluation préthérapeutique de la connectivité fonctionnelle cérébrale (qEEG et IRMf) et de la connectivité structurelle (DTI). Ils seront ensuite randomisés 1: 1 pour un traitement avec une dose intraveineuse de CIT ou un placebo (PBO), suivi d'une affectation randomisée 1: 1 à deux semaines (10 séances) de traitement avec soit iTBS à gauche ou cTBS à droite DLPFC (quatre conditions de traitement). La fin de la semaine 2 constituera le critère d'évaluation principal.

Le qEEG haute densité sera enregistré tout au long de la session initiale de traitement CIT-TBS à l'aide de qEEG compatible TMS. Ces enregistrements seront utilisés pour évaluer les changements d'excitabilité avec le traitement CIT/PBO et iTBS/cTBS (c'est-à-dire la puissance de champ moyen locale évoquée par TMS, ou LMFP). Les chercheurs détermineront si les changements d'excitabilité corticale dans le DLPFC sont modulés par la neurotransmission 5HT.

Ensuite, les changements de neuroplasticité dans les circuits limbiques impliquant le DLPFC seront examinés, de la ligne de base avant le traitement à après le premier traitement, et de la ligne de base au critère principal, en utilisant des mesures de connectivité fonctionnelle. Le qEEG sera utilisé pour mesurer les changements dans la synchronisation du signal et le flux d'informations (c'est-à-dire la cohérence retardée, la causalité de Granger), ainsi que l'emplacement et la propagation des sources de courant (localisation des sources LORETA). L'IRMf sera utilisée pour examiner la fonction de réseau à l'état de repos (signal BOLD). Les chercheurs testeront si les changements d'excitabilité mesurés lors du premier traitement sont corrélés avec les changements de connectivité avec le premier traitement, ainsi que pendant toute la durée du traitement. La corrélation suggérerait que l'excitabilité peut exercer un effet métaplasique sur la connectivité fonctionnelle dans les circuits limbiques impliquant le DLPFC.

Enfin, les chercheurs examineront les changements de symptômes au critère d'évaluation principal et détermineront si les changements d'excitabilité et de connectivité sont en corrélation avec l'amélioration des symptômes. L'examen intégré des modifications de l'excitabilité, de la connectivité immédiate et à plus long terme et de l'amélioration des symptômes permettra d'élucider le mode d'action du TBS et pourrait conduire à des stratégies pour améliorer les résultats du traitement.

Diagnostic et évaluation clinique. Trente sujets avec un diagnostic DSM-V de TDM établi à l'aide du Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, version 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) seront inscrits, tous les sujets présentant des symptômes dépressifs d'au moins une gravité modérée, comme indiqué par un score à 17 éléments de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton [Ham-D17] > 17 (23 ci-dessous) sera inscrit. Les sujets subiront une évaluation clinique à l'aide de méthodes similaires à celles employées dans nos précédentes études de traitement utilisant la SMT (Leuchter et al., 2015). Les sujets n'auront pas réussi à entrer en rémission avec au moins deux médicaments antidépresseurs antérieurs (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) et doivent avoir été exempts de tout médicament connu pour affecter de manière significative la fonction cérébrale pendant au moins dix jours avant inscription (sauf la fluoxétine, qui nécessitera un sevrage de cinq semaines) (Vasavada et al., 2016). Les sujets seront exclus s'ils répondent aux critères du DSM-V pour toute autre humeur, anxiété ou trouble psychotique primaire actuel de l'Axe I, la dépression secondaire à une affection médicale générale ou une maladie induite par une substance. Les sujets seront également exclus s'ils ont une intention ou un plan suicidaire actuel, des antécédents d'abus de substances ou de dépendance au cours des six derniers mois (à l'exception de la nicotine et de la caféine), un trouble bipolaire ou un trouble psychotique (au cours de la vie), un trouble de l'alimentation (actuel ou passé an), trouble obsessionnel-compulsif (au cours de la vie), trouble de stress post-traumatique (ESPT, actuel ou au cours de l'année précédente), maladie médicale ou neurologique qui contre-indiquerait l'administration des interventions de l'étude ou compliquerait l'interprétation des résultats de l'étude, ou avoir un dispositif médical implanté ou de métal dans leur corps qui contre-indiquerait un traitement par IRM ou TMS (Leuchter et al., 2015). Les sujets seront également exclus s'ils ont eu des antécédents avec le citalopram IV. Les femmes qui sont actuellement enceintes, qui n'utilisent pas de moyen de contraception médicalement acceptable ou qui allaitent seront exclues. Un dépistage de drogue dans l'urine sera effectué et les sujets avec un dépistage positif pour les substances illicites seront exclus.

Les symptômes de l'humeur seront examinés après les première, deuxième et 10e séances de traitement à l'aide des impressions globales du clinicien sur la gravité de la maladie (CGI-S) et l'amélioration (CGI-I) (Cohen et al., 2014), et le sujet évalué Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), avec des symptômes d'idées suicidaires évalués à l'aide de l'échelle Columbia- Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Les évaluations au moment de l'entrée et de la sortie de l'étude comprendront des évaluations des symptômes avec le Ham-D17 et des évaluations de la qualité de vie et de l'état fonctionnel avec l'inventaire de la qualité de vie (QOLI) (Dandash et al., 2015). La réponse au traitement au critère d'évaluation principal est définie comme une amélioration de 50 % ou plus par rapport au départ sur le Ham-D17 et la rémission comme un score Ham-D17 final < 7.

Procédures de traitement Perfusion de citalopram (CIT) et de placebo (PBO). Le CIT et le PBO salin seront administrés par voie intraveineuse selon les procédures cliniques établies. Une dose unique de citalopram 40 mg dans 60 cc de solution saline normale, ou solution saline PBO, sera administrée par voie intraveineuse dans des conditions en double aveugle via une pompe sur une période de 40 minutes. Le sang sera prélevé à la fin de la perfusion pour obtenir un échantillon de plasma pour les niveaux de CIT. Les sujets seront à jeun après minuit ou pendant au moins 8 heures avant de subir la perfusion. La surveillance des signes vitaux comprendra la pression artérielle, l'oxymétrie de pouls et l'enregistrement de la fréquence respiratoire toutes les 3 minutes et une bande continue du rythme cardiaque. Une augmentation de plus de 25 % de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle par rapport au départ ou une augmentation absolue de la fréquence cardiaque au-dessus de 120 bpm ou une pression artérielle systolique ≥ 180 mm Hg ou une pression artérielle diastolique ≥ 105 mm Hg soutenue pendant plus de 2 minutes déclenchera le arrêt immédiat de la perfusion en double aveugle et évaluation en vue d'une intervention. De même, une baisse de la saturation en O2 via l'oxymétrie de pouls à moins de 92 % entraînera une évaluation du sujet, initiera l'utilisation d'une canule nasale O2 à 2 litres/min ou au débit nécessaire pour ramener la saturation en O2 à la ligne de base à l'air ambiant ou supérieure à 95 %. Un médecin chercheur administrera la perfusion CIT ou PBO, effectuera l'évaluation du sujet et dirigera le personnel infirmier. Une surveillance de l'état mental aura également lieu pendant la perfusion en double aveugle pour évaluer tout effet comportemental ou psychologique indésirable. Les sujets seront informés de ne pas conduire jusqu'à 24 heures après la perfusion et devront être conduits vers et depuis UCLA pour la procédure.

Stimulation magnétique transcrânienne en rafale thêta (TBS). La stimulation sera effectuée à l'aide d'un stimulateur biphasique Magstim Rapid2 avec une bobine en forme de 8 (largeur de 14 cm) et une intensité de champ de crête de 2 T. Les pourcentages de stimulation sont exprimés en proportion de la sortie maximale du stimulateur (MSO) de cet appareil individuel. Cette unité peut générer les modèles de stimulation thêta-burst à des intensités de 45 % MSO ou moins, bien dans la plage du seuil moteur individuel (MT) de la plupart des participants. Pour déterminer MT, la bobine sera maintenue médiolatéralement sur la région du cortex moteur gauche avec la poignée pointant vers l'arrière et à 45° de la ligne médiane sagittale. Cette technique induit un courant à peu près perpendiculaire au sillon central. Le premier muscle interosseux dorsal droit (FDI) sera surveillé par électromyographie de surface (5000 Hz). Les impulsions TMS seront délivrées dans une grille à des intensités supérieures au seuil afin d'identifier l'emplacement qui produit le potentiel évoqué moteur (MEP) le plus grand et le plus cohérent enregistré à partir du FDI. Les intensités à ce point chaud seront alors réduites de 1 % à chaque stimulation. La stimulation d'intensité la plus faible qui produit des amplitudes MEP crête à crête> 100 μV sur au moins 5 des 10 essais dans des conditions d'activation douce du FDI est définie comme le seuil moteur actif (AMT). L'intensité du TBS est ensuite fixée à 120 % AMT.

Le TBS consiste en trois impulsions TMS données à 50 Hz, ce triplet étant répété à une fréquence de 5 Hz (toutes les 200 ms) (Huang et al., 2005). 1800 impulsions de cTBS seront délivrées au DLPFC droit, et un nombre égal au DLPFC gauche suivant le paradigme iTBS d'un train de 2 s répété toutes les 10 s. Il a été démontré que ce nombre de pulsations a une efficacité antidépressive après deux semaines de traitement (Li et al., 2014). Les DLPFC gauche et droit seront ciblés à l'aide des emplacements d'électrodes EEG F3 et F4, respectivement. Cette méthode de placement de l'aimant est étroitement liée au placement de l'aimant sur des zones de Broadmann (BA) définies par radiographie dans le DLPFC (c'est-à-dire BA46) (Ahdab et al., 2010 ; Fitzgerald et al., 2009). Cette approche, largement utilisée dans la pratique clinique, nous permettra de relier facilement les résultats de ce projet à l'utilisation clinique. Les chercheurs reconnaissent que cette méthode probabiliste pour définir le DLPFC peut entraîner une certaine variabilité du placement de l'aimant par rapport à la neuroanatomie sous-jacente. Compte tenu de la variabilité interindividuelle de l'anatomie sulcale et gyrale, cependant, il peut ne pas être possible d'identifier de manière fiable un BA spécifique chez tous les sujets, et il n'existe pas de méthode "de référence" pour normaliser le ciblage neuroanatomique entre les sujets. Les enquêteurs auront numérisé les emplacements des électrodes de surface de tous les sujets, et ces emplacements seront fusionnés avec les images IRM structurelles obtenues de chaque sujet au départ et après le 10e traitement iTBS. Cela nous permettra d'utiliser les données de placement des bobines neuroanatomiques comme covariable post-hoc dans les analyses de données (voir l'intégration d'images IRM-EEG ci-dessous).

Enregistrement et analyses neurophysiologiques. Enregistrement EEG. Les données seront enregistrées à l'aide du système EEG compatible TMS "eego mylab" à une fréquence d'échantillonnage de 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT] ; Enschede, Pays-Bas). Les électrodes seront appliquées à l'aide du système "WaveGuard" à 64 électrodes avec des électrodes Ag/AgCl frittées montées dans un capuchon élastique et positionnées selon le système étendu 10-20. Le matériau et la forme des électrodes empêchent les boucles de courant et sont conçus pour des décalages DC minimaux et une stabilité optimale du signal entrant pendant le TMS. Le capuchon utilise un blindage actif de chaque conducteur pour limiter le bruit électrique. Les données sont enregistrées à l'aide d'amplificateurs EEG DC pleine bande qui reviennent au niveau de signal de base physiologique dans les 10 ms après la fin de l'impulsion TMS. Aucun filtre ne sera appliqué lors de l'acquisition des données et l'enregistrement sera effectué à l'aide d'une référence moyenne commune avec une impédance maintenue inférieure à 5 kΩ. L'EOG sera enregistré en plaçant deux électrodes au-dessus et au-dessous de l'œil gauche. L'EEG sera traité hors ligne dans BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH ; Gilching, Allemagne) avec un filtre passe-bande numérique (déphasage zéro Butterworth, 0,5-70 Hz, 12 dB/oct ; plus une encoche de 60 Hz) avant segmentation en époques de 2 s (période pré-stimulus de 100 ms), suppression des tendances et correction de la ligne de base. Les données seront initialement traitées à l'aide de méthodes de rejet d'artefacts semi-automatisées décrites précédemment, y compris un gradient de tension crête à crête de ± 100 μV ou une faible activité persistante (Leuchter et al., 2012), suivie d'une inspection visuelle par deux techniciens indépendants pour éliminer les données. contaminés par des artefacts musculaires, de la tête ou des mouvements oculaires. Adaptive Mixture ICA (AMICA) sera également utilisé pour séparer les processus sources non cérébraux, y compris les clignements des yeux et les saccades, les muscles du cuir chevelu, les artefacts électrocardiographiques et le bruit de ligne, augmentant ainsi le rapport signal sur bruit (artefact) et augmentant la fiabilité de la haute fréquence. (bêta et gamma) ainsi que la localisation des sources cérébrales (Bigdely-Shamlo et al., 2013 ; Delorme et al., 2011).

Mesures d'excitabilité. L'excitabilité sera mesurée à l'aide des méthodes Local Mean Field Power (LMFP) et Global Mean Field Power (GMFP). L'amplitude de tension oscillatoire est la mesure principale qui reflète directement l'excitabilité corticale, et par conséquent les changements de puissance de champ EEG sont utilisés comme principal indicateur des changements d'excitabilité. Le LMFP peut être utilisé comme mesure de l'excitabilité au site de stimulation TMS dans n'importe quelle région du cortex ; Le GMFP est une mesure de l'excitabilité globale qui a été utilisée pour étudier un certain nombre de traitements de neuromodulation non invasifs (Casarotto et al., 2013 ; Chung et al., 2015 ; Huber et al., 2008 ; Pellicciari et al., 2013 ; Romero Lauro et al., 2014). Après administration d'un stimulus local, un changement focal d'excitabilité peut venir provoquer un changement global ; par conséquent, le GMFP peut être utilisé pour interpréter le LMFP et déterminer si un changement local d'excitabilité reste focal ou fait partie d'un changement global d'excitabilité. Pour les déterminations d'excitabilité, des impulsions TMS uniques seront délivrées au DLPFC gauche ou droit (emplacement de l'électrode F3 ou F4, coïncidant avec le site de traitement) 10 minutes avant et après les séances de traitement. Compte tenu du nombre d'impulsions de TBS délivrées dans le protocole, on peut s'attendre à ce que les changements d'excitabilité restent stables pendant au moins une heure après le traitement au TBS (Huang et al., 2005). Les impulsions seront administrées à une fréquence de 0,25 Hz afin qu'elles soient suffisamment peu fréquentes pour ne pas affecter l'excitabilité. Lors de la détermination de l'excitabilité, les sujets porteront des bouchons d'oreille et un bruit de masquage sera joué pour reproduire le "clic" TMS dans des composantes de fréquence variant dans le temps afin de supprimer les potentiels évoqués auditifs. Les TEP seront calculés en faisant la moyenne d'essais uniques valides sans artefact, en filtrant entre 2 et 40 Hz et en effectuant une correction de la ligne de base avant et après l'impulsion TMS. Le LMFP sera calculé à partir des amplitudes des TEP moyennés à partir de F3 ou F4 et de leurs quatre électrodes environnantes respectives, tandis que le GMFP sera calculé à partir des 64 électrodes. GMFP et LMFP seront calculés dans des fenêtres de temps de 30 ms suivant l'impulsion TMS allant de la fin de l'impulsion à 400 ms (c'est-à-dire 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms, etc.) de sorte que tôt et des modifications ultérieures de l'excitabilité peuvent être détectées. Les premiers points de temps (< 90 ms) seront utilisés pour évaluer le LMFP, et les points de temps ultérieurs seront utilisés pour évaluer le GMFP et propager l'excitabilité altérée à d'autres régions corticales.

Mesures régionales de l'activité neurophysiologique. La densité de source de courant (CSD) dans les structures de matière grise sera calculée à l'aide de la méthode eLORETA (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). eLORETA calcule l'activité neurophysiologique locale (Current Source Density, ou CSD) comme une somme pondérée linéaire des potentiels électriques du cuir chevelu. Les mesures de CSD à l'aide d'eLORETA ont été validées en tant que sources corticales d'activité neurophysiologique et évitent l'ambiguïté de la localisation de la source et la dépendance à la référence inhérentes aux mesures EEG du cuir chevelu (Lehmann et al., 2014 ; Pascual-Marqui et al., 2011 ). La méthode identifie la distribution la plus fluide possible des sources dans un modèle de tête sphérique à trois coques, composé de CSD à chacun des 6239 voxels corticaux (plus l'hippocampe et l'amygdale) (résolution spatiale de 5 mm) dans l'espace de l'Institut neurologique de Montréal (INM) avec les coordonnées des électrodes attribué selon l'enregistrement croisé entre la géométrie sphérique et réaliste de la tête (Towle et al., 1993). Les zones Brodmann rapportées utilisent l'espace MNI corrigé pour coïncider avec l'espace Talairach (Brett et al., 2002). Des régions d'intérêt (ROI) seront créées pour les sous-régions de l'ACC, de l'OFC, de l'hippocampe, de l'insula et d'autres ROI corticales dans le système limbique sur la base de nos travaux antérieurs et de la littérature plus large (Arns et al., 2015 ; Korb et al. , 2008 ; Korb et al., 2009 ; Korb et al., 2011 ; Whitton et al., 2016).

Mesures de connectivité neurophysiologique. Les chercheurs utiliseront une mesure neurophysiologique primaire et plusieurs techniques complémentaires comme mesures secondaires (exploratoires) afin d'examiner la ligne de base et les changements dans la connectivité neurophysiologique. Notre principale mesure de connectivité basée sur les données CSD sera examinée à l'aide d'une cohérence "décalée" (en omettant l'angle de phase nul) basée sur des techniques de modélisation de source intracorticale (Lehmann et al., 2014 ; Pasi et al., 1989). Les enquêteurs identifieront les ROI corticaux dans le PFC, l'hippocampe et l'amygdale sur la base des BA et des atlas probabilistes sous-corticaux, et appliqueront l'option eLORETA "tous les voxels les plus proches" aux voxels attribués aux ROI. Les enquêteurs utiliseront les retours sur investissement identifiés par eLORETA comme montrant une activité élevée pour amorcer les analyses de connectivité ; Les chercheurs prévoient que les principales ROI d'intérêt seront celles qui ont des liens étroits avec le DLPFC dans le système limbique, notamment l'OFC, le MFC, l'ACC, l'hippocampe et l'insula. La cohérence décalée représente l'une des deux principales composantes de la connectivité neurophysiologique : instantanée et décalée. La composante retardée est médiatisée par des retards physiologiques, la contribution instantanée à la connectivité étant éliminée. Cette méthode conserve sélectivement la connectivité due aux processus physiologiques (pour tout délai mesurable non nul) qui n'est pas confondu par une faible résolution et des effets de conduction de volume (Lehmann et al., 2014).

Des mesures secondaires examineront également la connectivité et le couplage interfréquence dans l'espace des électrodes à l'aide de la Source Information Flow Toolbox (SIFT) (Delorme et al., 2011). Cette méthode utilise une modélisation autorégressive multivariée variant dans le temps (adaptative) pour détecter et mesurer les fluctuations de la connectivité effective entre les sources d'activité neuronale. cette méthode est complémentaire à la méthode de cohérence décalée en utilisant des mesures multivariées avancées du flux d'informations dirigé (par exemple, la modélisation de causalité de Granger et la modélisation de la fonction de transfert dirigée). Les fonctions SIFT seront utilisées pour examiner les changements de connectivité effective entre les différentes conditions expérimentales et entre les groupes de traitement, en utilisant des techniques de bootstrap/rééchantillonnage pour corriger les comparaisons multiples. La « projection réseau », qui est une extension de la projection de mesure (Bigdely-Shamlo et al., 2013) sera effectuée en utilisant la connectivité par paires pour mesurer l'entrée, qui est calculée en brouillant les emplacements des dipôles et en les chargeant avec des mesures de connectivité. L'espace cérébral sera ensuite segmenté en 88 ROI anatomiques prédéfinis fournis par un étiquetage anatomique automatisé (AAL) obtenu à partir de WFU Pick Atlas (qui est un plugin SPM). À ce stade, tous les sujets ont une matrice de 88x88 valeurs de connectivité, donc chaque sujet a 7744 (88x88=7744) combinaisons possibles de flux causaux dirigés. Les différences de condition de diagnostic seront calculées et des statistiques d'amorçage seront effectuées pour chaque condition afin de contrôler l'erreur de type 1.

IRM et analyses. Les IRM structurelles et fonctionnelles, y compris le DTI, seront acquises à l'aide d'un scanner Siemens Prisma-FIT 3 Tesla à tête seule au centre de cartographie cérébrale UCLA Ahmanson-Lovelace. Ce scanner est le dernier produit Siemens 3T inspiré du système Skyra sur mesure développé à l'origine pour le Human Connectome Project (HCP). Les enquêteurs utiliseront les protocoles HCP optimisés (http://www.humanconnectome.org/) pour s'assurer que les données de connectivité sont collectées et traitées avec des méthodes de pointe qui seront interprétables dans le contexte d'autres NIH en cours recherche. Le temps total de numérisation sera d'environ une heure.

IRM structurelle (sMRI). Une analyse structurelle du cerveau entier sera obtenue pour l'enregistrement avec les données EEG et l'évaluation de la morphologie (MPRAGE, TR = 2300 ms, TE = 3 ms, FOV = 256 mm, 208 tranches, .8 x.8 x.8 mm voxels). Les protocoles standardisés d'IRMs HCP incluent à la fois des scans haute résolution 3D pondérés en T1 et en T2 (T1w et T2w). Analysées ensemble, ces séquences améliorent l'extraction automatisée des caractéristiques cérébrales, bien que les scans T1 et T2 puissent également être examinés séparément.

IRM en tenseur de diffusion (DTI). L'acquisition de données DTI sera utilisée pour mesurer la connectivité structurelle de la substance blanche. Le DTI sera acquis avec deux gradients pondérés en diffusion de b=0 et 1000 s/mm2 dans 98 directions orthogonales (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV=210mm, 92 tranches, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm voxels). Le HCP utilise également HARDI (imagerie de diffusion à haute résolution angulaire) qui fournit une plus grande précision pour cartographier la direction des fibres dans les régions où les fibres se croisent et permet à la tractographie probabiliste d'estimer les trajectoires des fibres à partir des ROI définies avec d'autres modalités d'imagerie (sMRI, fMRI ou EEG). Ces mêmes protocoles d'acquisition seront utilisés pour ce projet.

IRMf à l'état de repos (IRMf). L'IRMf sera utilisée pour caractériser la fonction du réseau à l'état de repos d'une manière complémentaire à l'EEG. Les investigateurs utiliseront une séquence écho-planaire (72 coupes axiales par volume, matrice 104×90 [2.0×2.0×2.0mm3], FOV = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720 ms, FA = 52°, 420 volumes) pour mesurer les signaux BOLD à l'état de repos. La séquence EPI multibande IRMf HCP offre une excellente résolution spatiale et temporelle et contient un codage de phase antéro-postérieur et postéro-antérieur pour corriger les distorsions anatomiques.

Traitement des images IRM. Les enquêteurs ont déjà installé le pipeline HCP développé par le groupe de l'Université de Washington et ont traité les données conformes au HCP collectées à l'UCLA à l'aide de ce pipeline, obtenant une segmentation tissulaire de haute qualité sur l'IRM T1w, une tractographie de la substance blanche à l'aide de HARDI et des réseaux cérébraux au repos basés sur IRMf. Chaque pipeline est décrit séparément ci-dessous.

IRM structurelle. Trois pipelines HCP sont appliqués aux données sMRI (T1w & T2w). Le pipeline PreFreeSurfer enregistre les images T1w et T2w, effectue une correction de champ de polarisation et normalise ces images dans l'espace MNI. Le pipeline FreeSurfer recrée le pipeline reconall de FreeSurfer, qui segmente les tissus, reconstruit les surfaces corticales et aligne les images sur les atlas de volume et de surface standard.

DTI. Le pipeline de prétraitement de diffusion exécute des étapes de prétraitement standard à l'aide de FSL, notamment l'égalisation de l'intensité de b0s sur les analyses, la suppression des distorsions EPI et des courants de Foucault, la correction des non-linéarités de mouvement et de gradient et l'enregistrement sur les images T1w. Les enquêteurs effectuent un post-traitement à l'aide de BrainSuite et de son BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), ce qui nous permet de calculer une tractographie déterministe à l'aide des données ODF pour générer des voies de diffusion dans l'ensemble du cerveau. Les chercheurs calculeront ensuite l'anisotropie fractionnelle moyenne (FA), la diffusivité moyenne (MD), la diffusivité radiale (RD) et le nombre de voies le long des voies de la substance blanche reliant les ROI anatomiques (circuits spécifiques associés à la dépression, y compris les voies provenant de la sous-général ACC et DLPFC).

IRMf à l'état de repos. Les protocoles de prétraitement des données fonctionnelles comprennent deux pipelines. Le premier, fMRIVolume, corrige les images pour les distorsions spatiales et le mouvement, enregistre les images T1w, corrige le mouvement du sujet, entre autres étapes standard. Le pipeline fMRISurface aligne la sortie de fMRIVolume sur les surfaces corticales, y compris la cartographie sur un système « grayordinate » pour faciliter la comparaison et les analyses entre les sujets. Les chercheurs effectuent un post-traitement IRMf à l'état de repos en utilisant une nouvelle méthode sensible aux différences spatiales entre les sujets. Pour l'analyse théorique des graphes des réseaux cérébraux, les chercheurs utiliseront des composants indépendants calculés par ICA ainsi que des ROI structurels basés sur l'atlas de Destrieux en tant que nœuds, et les relations connexionnelles entre chaque paire de composants seront évaluées par une analyse de corrélation partielle. Les réseaux cérébraux seront caractérisés par des paramètres de réseau calculés à partir de leurs matrices de contiguïté pour décrire quantitativement la topologie des réseaux, y compris 1) le degré de nœud, la distribution des degrés et l'assortativité ; 2) coefficient de regroupement et motifs ; 3) longueur et efficacité du trajet ; 4) densité ou coût de connexion ; 5) hubs, centralité et robustesse ; et 5) modularité.

Intégration d'images IRM-EEG. Afin d'identifier l'emplacement du site du cuir chevelu de l'électrode F3 sur lequel le TBS est livré dans l'espace IRM, ainsi que d'intégrer pleinement les ensembles de données EEG et IRM, les enquêteurs utiliseront le système de numérisation d'électrodes Advanced Neuro Technology Xensor 3D (ANT Neuro ; Enschede, Pays-Bas). Ce système utilise une baguette de numérisation avec des marqueurs réfléchissants et une caméra infrarouge pour identifier les emplacements 3D des 64 électrodes EEG et des trois repères principaux (nasion, points préauriculaires gauche et droit) pour chaque participant en moins de 10 minutes. Les emplacements numérisés en 3D sont ensuite coenregistrés dans le cerveau modèle de l'Institut neurologique de Montréal (INM-Colin27) (Institut neurologique de Montréal, Montréal, Canada. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Les emplacements des électrodes peuvent être utilisés dans le système de neuronavigation Visor 2.0 (ANT Neuro; Enschede, Pays-Bas) pour visualiser la cible de stimulation et le site associé du cuir chevelu qui a été réellement utilisé pendant le TBS chez chaque individu. Après avoir chargé les images IRM brutes de chaque sujet dans le logiciel Visor, la relation entre le site de stimulation F3 et la cible DLPFC, ainsi que toute électrode individuelle à la neuroanatomie sous-jacente, peut être identifiée à l'aide des coordonnées MNI.