Laskimonsisäisen (IV) sitalopraamihydrokloridin vaikutukset transkraniaalisen magneettistimulaation aikana vakavassa masennushäiriössä (MDD)

Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on yhä yleisempi masennushäiriön (MDD) hoito. Dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC), joka on yleisin hoitokohde, käytetty rTMS näyttää muuttavan hermosolujen kiihottumista tällä alueella. rTMS muuttaa myös DLPFC:hen kytkettyjen aivopiirien toimintaa. Tämä sovellus ehdottaa innovatiivista lähestymistapaa näiden piirimuutosten taustalla olevan toimintamekanismin (MOA) selvittämiseen käyttämällä MDD:tä merkittävänä translaatiomallina.

Yksi rTMS:n muoto, theta burst stimulation (TBS), vaikuttaa erityisen voimakkaasti aivokuoren kiihtyvyyteen: jaksottainen pulssi vasemman DLPFC:n (iTBS) yli lisää kiihtyvyyttä, kun taas jatkuva pulssi oikean DLPFC:n (cTBS) päällä vähentää kiihtyneisyyttä. DLPFC:hen käytetty TBS muuttaa toiminnallista yhteyttä etummaiseen singulaaseen, mediaaliseen frontaaliseen ja orbitofrontaaliseen aivokuoreen (ACC, MFC ja OFC); Näiden liitettävyyden muutosten taustalla oleva MOA ei kuitenkaan ymmärretä täysin. Pilottitietoja hankitaan laajemmasta apurahahakemuksesta, joka testaa hypoteesia, että muutokset paikallisessa kiihottavuudessa ovat taustalla muutoksille toiminnallisissa yhteyksissä ja TBS:n terapeuttisessa tehossa MDD:n hoidossa.

Aivokuoren kiihottumisen TBS-modulaatiota voi puolestaan ​​moduloida serotonerginen (5HT) välittäjäainejärjestelmä, joka on myös klassisten masennuslääkkeiden keskeinen kohde. Tutkijat käyttävät 5HT-kuljetuksen estäjä sitalopraamia (CIT), laajalti käytettyä kliinistä masennuslääkettä, tutkiakseen toiminnallisen yhteyden serotonergistä modulaatiota ja hermostuvuuden neurofysiologisia mittareita.

Laskimonsisäistä sitalopraamihydrokloridia on ollut saatavilla reseptillä potilaille, joilla on vaikeahoitoinen vakava masennus ja ahdistuneisuushäiriöt suurimmassa osassa Manner-Eurooppaa yli 30 vuoden ajan. Yhdysvalloissa sitä on käytetty laajasti tutkimuslääkkeenä ihmisen neurokemian tutkimiseen ja kliinisissä masennussairauksien kokeissa. Pittsburghin yliopiston IND on käyttänyt tätä yhdistettä turvallisesti tutkimustyökaluna yli 10 vuoden ajan (Smith et al., 2009).

Tähän kaksoissokkoutettuun tutkimukseen otetaan mukaan 30 henkilöä, joilla on diagnosoitu vakava masennushäiriö (MDD). Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan akuuttia (kerta-annos) sitalopraami (CIT) 40 mg iv-hoitoa tai lumelääkettä, tasapainotettuna ja yhdistettynä jompaankumpaan kahdesta sokkoutumattomasta transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta, eli joko ajoittaiseen theta-purkausstimulaatioon tai jatkuvaan Theta-purkausstimulaatioon. Tämän tutkimuksen arvioinnit sisältävät aivoskannaukset, qEEG-tallenteet sekä kognitiiviset ja mielialaasteikot. Yksi sitalopraami/plasebo-infuusio ja 10 TBS-hoitoa annetaan noin kahden viikon aikana.

Kolmekymmentä 21–55-vuotiasta potilasta, joilla on DSM-V-diagnoosi MDD, otetaan mukaan kahden viikon hoitotutkimukseen. Perustason diagnostisen arvioinnin jälkeen kaikille koehenkilöille tehdään aivojen toiminnallisen liitettävyyden (qEEG ja fMRI) ja rakenteellisen liitettävyyden (DTI) arviointi. Heidät satunnaistetaan sitten suhteessa 1:1 hoitoon suonensisäisellä CIT- tai lumelääkeannoksella (PBO), minkä jälkeen satunnaistetaan 1:1 kahden viikon (10 hoitokertaa) hoito joko iTBS:llä vasemmalle tai cTBS:llä oikealle DLPFC:lle (neljä hoitoolosuhteet). Viikon 2 loppu on ensisijainen päätetapahtuma.

Suuritiheyksinen qEEG tallennetaan koko ensimmäisen CIT-TBS-hoidon ajan käyttämällä TMS-yhteensopivaa qEEG:tä. Näitä tallennuksia käytetään arvioitaessa CIT/PBO- ja iTBS/cTBS-käsittelyn (eli TMS:n aiheuttama paikallinen keskimääräinen kenttäteho tai LMFP) heräävyyden muutoksia. Tutkijat määrittävät, moduloivatko 5HT-hermotransmissiot muutokset aivokuoren kiihtyvyydessä DLPFC:ssä.

Seuraavaksi tarkastellaan muutoksia neuroplastisuudessa limbisissa piireissä, joihin liittyy DLPFC, esikäsittelyn lähtötasosta ensimmäisen hoidon jälkeen ja lähtötilanteesta ensisijaiseen päätepisteeseen käyttämällä toiminnallisia yhteysmittauksia. qEEG:tä käytetään mittaamaan muutoksia signaalin synkronoinnissa ja tiedonkulussa (eli viivästynyt koherenssi, Grangerin kausaalisuus) sekä virtalähteiden sijainti ja leviäminen (LORETA-lähteiden lokalisointi). fMRI:tä käytetään lepotilan verkon toiminnan (BOLD-signaalin) tutkimiseen. Tutkijat testaavat, korreloivatko ensimmäisellä hoidolla mitatut muutokset ärtyneisyydessä ensimmäiseen hoitoon ja koko hoitojaksoon liittyvän yhteyden muutoksiin. Korrelaatio viittaa siihen, että kiihtyvyydellä voi olla metaplastinen vaikutus toiminnalliseen liitettävyyteen limbisissa piireissä, joissa on mukana DLPFC.

Lopuksi tutkijat tutkivat oireiden muutosta ensisijaisessa päätepisteessä ja määrittävät, korreloivatko kiihtyvyys- ja yhteysmuutokset oireiden paranemisen kanssa. Kiihtyvyysmuutosten, välittömän ja pidemmän aikavälin yhteyksien ja oireiden paranemisen integroitu tutkimus selvittää TBS:n MOA:n ja voi johtaa strategioihin hoitotuloksen parantamiseksi.

Kliininen diagnoosi ja arviointi. Mukaan otetaan 30 koehenkilöä, joilla on DSM-V-diagnoosi MDD:n Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, versio 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) avulla, ja kaikilla koehenkilöillä on masennusoireita. Vähintään kohtalaisen vaikeusaste 17-kohdan Hamilton Depression Rating Scale [Ham-D17] pistemäärän mukaan > 17 (23 alla) otetaan mukaan. Koehenkilöille tehdään kliininen arviointi menetelmillä, jotka ovat samanlaisia ​​kuin aiemmissa TMS-hoitotutkimuksissamme (Leuchter et al., 2015). Koehenkilöt eivät ole onnistuneet saavuttamaan remissiota vähintään kahdella aikaisemmalla masennuslääkehoidolla (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016), ja heidän on täytynyt olla ilman lääkkeitä, joiden tiedetään vaikuttavan merkittävästi aivojen toimintaan vähintään kymmenen päivää ennen masennuslääkettä. ilmoittautuminen (paitsi fluoksetiini, joka vaatii viiden viikon huuhtoutumisen) (Vasavada et al., 2016). Koehenkilöt suljetaan pois, jos he täyttävät DSM-V-kriteerit minkä tahansa muun tämänhetkisen ensisijaisen akselin I mielialan, ahdistuneisuuden tai psykoottisen häiriön, yleiseen sairauteen liittyvän masennuksen tai aineiden aiheuttaman sairauden osalta. Koehenkilöt suljetaan pois myös, jos heillä on nykyinen itsemurhaaiko tai -suunnitelma, päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus viimeisten kuuden kuukauden aikana (paitsi nikotiini ja kofeiini), kaksisuuntainen mielialahäiriö tai psykoottinen häiriö (elinikäinen), syömishäiriö (nykyinen tai menneisyyden aikana). vuosi), pakko-oireinen häiriö (elinikäinen), posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD, nykyinen tai kuluneen vuoden aikana), lääketieteellinen tai neurologinen sairaus, joka olisi vasta-aiheinen tutkimustoimenpiteiden antamiseen tai vaikeuttaa tutkimustulosten tulkintaa tai johon on istutettu lääkinnällinen laite tai metallia kehossaan, joka olisi vasta-aiheinen MRI- tai TMS-hoidolle (Leuchter et al., 2015). Koehenkilöt suljetaan myös pois, jos heillä on aiemmin ollut IV-sitalopraamihoitoa. Naiset, jotka ovat tällä hetkellä raskaana, eivät käytä lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisykeinoja tai imettävät, suljetaan pois. Virtsan huumeseulonta suoritetaan, ja tutkittavat, joilla on positiivinen laittomien aineiden seulonta, suljetaan pois.

Mielialaoireita tutkitaan ensimmäisen, toisen ja 10. hoitokerran jälkeen käyttämällä Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) ja Improvement (CGI-I) -testiä (Cohen et al., 2014), ja koehenkilö arvioi. Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), jossa itsemurha-ajatusten oireet arvioitiin käyttämällä Columbia-Suicide Severity Rating Scalea (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Arvioinnit tutkimukseen tulo- ja poistumishetkellä sisältävät oirearviot Ham-D17:llä ja elämänlaadun ja toiminnallisen tilan luokitukset Quality of Life Inventoryn (QOLI) avulla (Dandash et al., 2015). Hoitovaste ensisijaisessa päätetapahtumassa määritellään 50 %:n tai suuremmiksi parantumiseksi lähtötasosta Ham-D17:ssä ja remissioksi lopullisena Ham-D17-pisteenä < 7.

Hoitotoimenpiteet Sitalopraami (CIT) ja lumelääke (PBO) -infuusio. CIT ja suolaliuos PBO annetaan suonensisäisesti vakiintuneiden kliinisten menetelmien mukaisesti. Yksittäinen annos sitalopraamia 40 mg 60 cc:n normaalissa suolaliuoksessa tai suolaliuoksessa PBO:ssa annostellaan suonensisäisesti kaksoissokkoolosuhteissa pumpun kautta 40 minuutin aikana. Veri otetaan infuusion päätteeksi, jotta saadaan plasmanäyte CIT-tasojen osoittamiseksi. Koehenkilöt paastoavat puolenyön jälkeen tai vähintään 8 tuntia ennen infuusiota. Elintoimintojen seuranta sisältää verenpaineen, pulssioksimetrian ja hengitystiheyden tallennuksen 3 minuutin välein sekä jatkuvan sydämen rytmiliuskan. Yli 25 %:n muutos sydämen sykkeessä tai verenpaineessa lähtötasosta tai absoluuttinen sykkeen nousu yli 120 lyöntiä minuutissa tai systolinen verenpaine ≥ 180 mm Hg tai diastolinen verenpaine ≥ 105 mm Hg, joka kestää yli 2 minuuttia, vaatii kaksoissokkoinfuusion välitön lopettaminen ja interventioarviointi. Samoin O2-saturaation pudotus pulssioksimetrin avulla alle 92 %:iin saa potilaan arvioinnin, nenäkanyylin O2:n käytön nopeudella 2 litraa/min tai nopeudella, joka tarvitaan palauttamaan O2-saturaatio lähtötasolle huoneilmassa tai yli 95 %:iin. Lääkäritutkija antaa CIT- tai PBO-infuusion, suorittaa tutkittavan arvioinnin ja ohjaa hoitohenkilökuntaa. Psyykkistä tilaa seurataan myös kaksoissokkoutetun infuusion aikana, jotta voidaan arvioida epämiellyttäviä käyttäytymis- tai psykologisia vaikutuksia. Koehenkilöitä neuvotaan olemaan ajamatta autoa 24 tuntiin infuusion jälkeen, ja heidän on ajettava UCLA:han ja sieltä pois toimenpidettä varten.

Theta burst transkraniaalinen magneettistimulaatio (TBS). Stimulaatio suoritetaan käyttämällä Magstim Rapid2 kaksivaiheista stimulaattoria, jossa on 8-kela (leveys 14 cm) ja 2 T huippukenttävoimakkuus. Stimulaatioprosentit ilmaistaan ​​osuutena tämän yksittäisen yksikön maksimistimulaattorin ulostulosta (MSO). Tämä yksikkö voi luoda theta-purske-stimulaatiokuvioita intensiteetillä 45 % MSO tai alle, mikä on reilusti useimpien osallistujien yksilöllisen motorisen kynnyksen (MT) alueella. MT:n määrittämiseksi kelaa pidetään mediolateraalisesti vasemman motorisen aivokuoren alueen päällä kahvan osoittaessa taaksepäin ja 45° sagitaalisesta keskiviivasta. Tämä tekniikka indusoi virran suurin piirtein kohtisuorassa keskushaaroon nähden. Oikeaa ensimmäistä selkälihasta (FDI) seurataan pintaelektromyografialla (5000 Hz). TMS-pulssit toimitetaan ruudukossa ylikynnysten intensiteetillä, jotta voidaan tunnistaa paikka, joka tuottaa suurimman ja johdonmukaisimman suorista investoinneista tallennetun moottorin herätepotentiaalin (MEP). Tämän hotspotin intensiteettiä lasketaan sitten 1 % jokaisella stimulaatiolla. Alimman intensiteetin stimulaatio, joka tuottaa huipusta huippuun MEP-amplitudit >100 μV vähintään 5:ssä 10:stä kokeesta FDI:n hellävaraisen aktivoinnin olosuhteissa, määritellään aktiiviseksi motoriseksi kynnykseksi (AMT). TBS:n intensiteetti asetetaan sitten arvoon 120 % AMT.

TBS koostuu kolmesta TMS-pulssista, jotka annetaan 50 Hz:llä, ja tämä tripletti toistetaan 5 Hz:n taajuudella (200 ms:n välein) (Huang et al., 2005). 1800 cTBS-pulssia toimitetaan oikealle DLPFC:lle ja yhtä monta vasempaan DLPFC:hen seuraamalla iTBS-paradigmaa, jossa toistetaan 2 sekuntia 10 sekunnin välein. Tällä pulssimäärällä on osoitettu olevan masennuslääketeho kahden viikon hoidon jälkeen (Li et al., 2014). Vasen ja oikea DLPFC kohdistetaan käyttämällä F3- ja F4-EEG-elektrodipaikkoja. Tällä magneetin sijoitusmenetelmällä on läheinen yhteys magneetin sijoittamiseen DLPFC:ssä (eli BA46) radiografisesti määriteltyjen Broadmann-alueiden (BA) päälle (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Tämä kliinisessä käytännössä laajasti käytetty lähestymistapa antaa meille mahdollisuuden yhdistää tämän projektin tulokset helposti kliiniseen käyttöön. Tutkijat tunnustavat, että tämä todennäköisyyspohjainen menetelmä DLPFC:n määrittämiseksi voi aiheuttaa jonkin verran vaihtelua magneetin sijoittelussa suhteessa taustalla olevaan neuroanatomiaan. Kun otetaan huomioon yksilöiden välinen vaihtelu sulkaali- ja gyraanatomiassa, ei välttämättä ole mahdollista luotettavasti tunnistaa tiettyä BA:ta kaikissa koehenkilöissä, eikä ole olemassa "kultastandardin" menetelmää neuroanatomisen kohdistuksen standardoimiseksi eri koehenkilöiden välillä. Tutkijat digitoivat kaikkien koehenkilöiden pintaelektrodien sijainnit, ja nämä paikat yhdistetään rakenteellisiin MRI-kuviin, jotka on saatu jokaiselta kohteelta lähtötilanteessa ja 10. iTBS-hoidon jälkeen. Tämä antaa meille mahdollisuuden käyttää neuroanatomisten kelojen sijoitustietoja post-hoc-kovariaattina data-analyyseissä (katso MRI-EEG-kuvaintegraatio alla).

Neurofysiologinen tallennus ja analyysit. EEG-tallennus. Tiedot tallennetaan käyttämällä "eego mylab" TMS-yhteensopivaa EEG-järjestelmää 1000 Hz:n näytteenottotaajuudella (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Alankomaat). Elektrodit asetetaan käyttämällä 64-elektrodista "WaveGuard"-järjestelmää, jossa sintratut Ag/AgCl-elektrodit on asennettu elastiseen korkkiin ja sijoitettu Extended 10-20 -järjestelmän mukaisesti. Elektrodien materiaali ja muoto estää virtasilmukoita on suunniteltu minimaalisiin DC-siirtymiin ja tulevan signaalin optimaaliseen vakauteen TMS:n aikana. Korkki hyödyntää kunkin johtimen aktiivista suojausta sähköisen melun rajoittamiseksi. Tiedot tallennetaan käyttämällä täyden kaistan EEG DC -vahvistimia, jotka palaavat fysiologiselle lähtötason signaalitasolle 10 ms:n kuluessa TMS-pulssin päättymisestä. Suodattimia ei käytetä tiedonkeruun aikana, ja tallennus suoritetaan käyttämällä yhteistä keskimääräistä referenssiä impedanssin ollessa alle 5 kΩ. EOG tallennetaan asettamalla kaksi elektrodia vasemman silmän ylä- ja alapuolelle. EEG käsitellään offline-tilassa BrainVisionAnalyzer2:ssa (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Saksa) digitaalisella kaistanpäästösuotimella (Butterworth zero-phase shift, 0,5-70 Hz, 12 dB/okt; plus 60 Hz lovi) ennen segmentointi 2 sekunnin ajanjaksoihin (100 ms ennen ärsykejaksoa), trendinpoisto ja perusviivan korjaus. Tiedot käsitellään aluksi käyttämällä puoliautomaattisia artefaktien hylkäysmenetelmiä, jotka on kuvattu aiemmin, mukaan lukien ±100 μV huipusta huippuun -jänniteaskelgradientti tai jatkuva alhainen aktiivisuus (Leuchter et al., 2012), minkä jälkeen kahden riippumattoman teknikon suorittama visuaalinen tarkastus tietojen poistamiseksi. lihaksen, pään tai silmien liikeartefaktien saastuttama. Adaptive Mixture ICA (AMICA) -seosta käytetään myös erottelemaan ei-aivolähteitä sisältäviä prosesseja, mukaan lukien silmänräpäykset ja sakkadit, päänahan lihakset, elektrokardiografiset artefaktit ja linjakohina, mikä lisää signaali-kohina-suhdetta (artefaktit) ja lisää korkeataajuuksien luotettavuutta. (beta- ja gamma) taajuusanalyysit sekä aivolähteiden lokalisointi (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Kiihtyvyysmittarit. Herätettävyys mitataan käyttämällä paikallista keskimääräistä kenttätehoa (LMFP) ja maailmanlaajuista keskimääräistä kenttätehoa (GMFP). Värähtelyjännitteen amplitudi on pääasiallinen mittaus, joka heijastaa suoraan aivokuoren kiihtyvyyttä, ja siksi EEG-kentän tehon muutoksia käytetään pääasiallisena heräävyyden muutosten indikaattorina. LMFP:tä voidaan käyttää kiihtyvyyden mittana TMS-stimulaatiokohdassa missä tahansa aivokuoren alueella; GMFP on globaalin kiihottumisen mitta, jota on käytetty useiden ei-invasiivisten neuromodulaatiohoitojen tutkimiseen (Casarotto ym., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et ai., 2014). Paikallisen ärsykkeen antamisen jälkeen kiihtyvyyden fokaalinen muutos voi saada aikaan globaalin muutoksen; Tämän seurauksena GMFP:tä voidaan käyttää tulkitsemaan LMFP:tä ja määrittämään, pysyykö paikallinen heräävyyden muutos fokusoivana vai tuleeko siitä osa globaalia heräävyyden muutosta. Kiihtyvyysmäärityksiä varten yksittäiset TMS-pulssit toimitetaan vasemmalle tai oikealle DLPFC:lle (F3- tai F4-elektrodin sijainti, joka on sama kuin hoitokohta) 10 minuuttia ennen ja jälkeen hoitokertoja. Protokollassa annettujen TBS-pulssien lukumäärän perusteella voidaan olettaa, että viritysherkkyyden muutokset pysyvät vakaina vähintään tunnin ajan TBS-hoidon jälkeen (Huang et al., 2005). Pulsseja annetaan 0,25 Hz:n taajuudella, jotta ne ovat riittävän harvinaisia, jotta ne eivät vaikuta kiihtyvyyteen. Kiihtyvyysmäärityksen aikana koehenkilöt käyttävät korvatulppia ja peittävä ääni toistetaan TMS:n "naksahduksen" toistamiseksi ajallisesti vaihtelevissa taajuuskomponenteissa kuulon herättämien potentiaalien vaimentamiseksi. TEP-arvot lasketaan laskemalla kelvollisten artefaktittomien yksittäisten kokeiden keskiarvo, suodattamalla 2–40 Hz ja suorittamalla perusviivakorjaus ennen ja jälkeen TMS-pulssin. LMFP lasketaan TEP:iden amplitudeista, jotka on laskettu F3:sta tai F4:stä ja niitä vastaavista neljästä ympäröivästä elektrodista, kun taas GMFP lasketaan kaikista 64 elektrodista. GMFP ja LMFP lasketaan 30 ms:n aikaikkunoissa TMS-pulssin jälkeen, joka vaihtelee pulssin lopusta 400 ms:iin (eli 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms jne.), jotta aikaisin ja myöhempiä muutoksia kiihtyvyydessä voidaan havaita. Varhaisia ​​aikapisteitä (< 90 ms) käytetään LMFP:n arvioimiseen, ja myöhempiä aikapisteitä käytetään GMFP:n arvioimiseen ja muuttuneen kiihtyvyyden levittämiseen muille aivokuoren alueille.

Neurofysiologisen aktiivisuuden alueelliset mittaukset. Virtalähteiden tiheys (CSD) harmaan aineen rakenteissa lasketaan käyttämällä eLORETA-menetelmää (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann ym., 2014). eLORETA laskee paikallisen neurofysiologisen aktiivisuuden (Current Source Density eli CSD) päänahan sähköpotentiaalien lineaarisena painotettuna summana. eLORETAa käyttävät CSD-mittaukset on validoitu neurofysiologisen aktiivisuuden aivokuoren lähteiksi, ja ne poistavat lähteen paikantamisen epäselvyyden ja viiteriippuvuuden, jotka ovat luontaisia ​​päänahan EEG-mittauksissa (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011). ). Menetelmä tunnistaa tasaisimman mahdollisen lähteiden jakautumisen kolmen kuoren pallomaisessa päämallissa, joka koostuu CSD:stä kussakin 6239 aivokuoren vokselissa (plus hippokampus ja amygdala) (5 mm spatiaalinen resoluutio) Montrealin neurologisen instituutin (MNI) avaruudessa elektrodikoordinaateilla jaettu pallomaisen ja realistisen pään geometrian välisen ristirekisteröinnin mukaan (Towle et ai., 1993). Raportoidut Brodmann-alueet käyttävät MNI-avaruutta, joka on korjattu vastaamaan Talairachin avaruutta (Brett et al., 2002). Kiinnostavia alueita (ROI) luodaan ACC:n, OFC:n, hippokampuksen, insulan ja muiden aivokuoren ROI-alueille limbisessa järjestelmässä aikaisemman työmme ja laajemman kirjallisuuden perusteella (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb ym., 2009; Korb ym., 2011; Whitton ym., 2016).

Neurofysiologiset yhteysmittaukset. Tutkijat käyttävät yhtä primaarista neurofysiologista mittaa ja useita toisiaan täydentäviä tekniikoita toissijaisina (tutkimuksellisena) mittana tutkiakseen lähtötilannetta ja muutoksia neurofysiologisessa yhteyksissä. Ensisijaista CSD-tietoihin perustuvaa liitettävyysmittaamme tutkitaan käyttämällä "viivästynyttä" koherenssia (poistetaan nollavaihekulma), joka perustuu aivokuorensisäisten lähteiden mallinnustekniikoihin (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Tutkijat tunnistavat aivokuoren ROI:t kaikkialta PFC:stä, hippokampuksesta ja amygdalasta BA:iden ja subkortikaalisten todennäköisyyskartastojen perusteella ja käyttävät eLORETA-vaihtoehtoa "kaikki lähimmät vokselit" kohdealueille määrättyihin vokseleihin. Tutkijat käyttävät eLORETA:n osoittamia korkean aktiivisuuden osoittavia ROI-kohteita kytkettävyysanalyyseihin. Tutkijat odottavat, että ensisijaiset kiinnostavat ROI:t ovat ne, joilla on vahvat yhteydet DLPFC:hen limbisessä järjestelmässä, mukaan lukien OFC, MFC, ACC, hippokampus ja insula. Viivästynyt koherenssi edustaa yhtä neurofysiologisen yhteyden kahdesta pääkomponentista: hetkellinen ja viivästynyt. Viivästynyttä komponenttia välittävät fysiologiset aikaviiveet, jolloin välitön vaikutus liitettävyyteen eliminoituu. Tämä menetelmä säilyttää selektiivisesti liitettävyyden fysiologisten prosessien vuoksi (mikä tahansa nollasta poikkeava, mitattavissa oleva aikaviive), jota alhaisen resoluution ja tilavuuden johtavuusvaikutukset eivät häiritse (Lehmann et al., 2014).

Toissijaisissa toimenpiteissä tarkastellaan myös yhteyksiä ja poikkitaajuisia kytkentöjä elektroditilassa käyttämällä Source Information Flow Toolbox (SIFT) -työkalua (Delorme et al., 2011). Tämä menetelmä käyttää ajallisesti vaihtelevaa (adaptiivista) monimuuttujaa autoregressiivistä mallinnusta havaitsemaan ja mittaamaan hermotoiminnan lähteiden välisen tehokkaan yhteyden vaihteluita. tämä menetelmä täydentää viivästynyttä koherenssimenetelmää käytettäessä kehittyneitä monimuuttujamittauksia suunnatun informaation kulkua varten (esim. Grangerin kausaalisuusmallinnus ja suunnatun siirtofunktion mallinnus). SIFT-toimintoja käytetään tutkimaan muutoksia tehokkaassa liitettävyydessä eri koeolosuhteiden välillä ja hoitoryhmien välillä käyttämällä bootstrap/resampling-tekniikoita useiden vertailujen korjaamiseksi. 'Network Projection', joka on Measure Projectionin (Bigdely-Shamlo et al., 2013) laajennus, suoritetaan käyttämällä pariliitettävyyttä mittaamaan tuloa, joka lasketaan hämärtämällä dipolien paikat ja lataamalla niihin liitettävyysmitat. Aivotila segmentoidaan sitten 88 ennalta määritettyyn anatomiseen ROI-alueeseen, jotka saadaan automaattisella anatomisella merkinnällä (AAL), joka on saatu WFU Pick Atlasilta (joka on SPM-laajennus). Tässä vaiheessa kaikilla koehenkilöillä on 88x88 liitettävyysarvojen matriisi, joten jokaisella koehenkilöllä on 7744 (88x88=7744) mahdollista suunnattujen kausaalivirtojen yhdistelmää. Diagnostisten olosuhteiden erot lasketaan ja bootstrap-tilastot suoritetaan jokaiselle tilalle tyypin 1 virheen hallitsemiseksi.

MRI-skannaus ja -analyysit. Rakenteelliset ja toiminnalliset MRI-kuvat, mukaan lukien DTI, hankitaan käyttämällä vain päähän asennettavaa Siemens Prisma-FIT 3 Tesla -skanneria UCLA:n Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Centeristä. Tämä skanneri on uusin Siemens 3T -tuote, joka on mallinnettu mittatilaustyönä tehdyn Skyra-järjestelmän mukaan, joka on alun perin kehitetty Human Connectome Project (HCP) -projektia varten. Tutkijat käyttävät optimoituja HCP-protokollia (http://www.humanconnectome.org/) varmistaakseen, että yhteystiedot kerätään ja käsitellään uusimmilla menetelmillä, jotka ovat tulkittavissa muiden meneillään olevien NIH:n yhteydessä. tutkimusta. Kokonaisskannausaika on noin yksi tunti.

Rakenteellinen MRI (sMRI). Koko aivojen rakenteellinen skannaus otetaan EEG-tietojen rekisteröintiä ja morfologian arviointia varten (MPRAGE, TR = 2300 ms, TE = 3 ms, FOV = 256 mm, 208 viipaletta, 0,8 x .8 x .8 mm vokseleita). Standardoidut HCP sMRI-protokollat ​​sisältävät sekä 3D T1- että T2-painotetut (T1w ja T2w) korkearesoluutioiset skannaukset. Yhdessä analysoituna nämä sekvenssit parantavat aivojen piirteiden automaattista erottamista, vaikka sekä T1- että T2-skannaukset voidaan tutkia myös erikseen.

Diffuusiotensori MRI (DTI). DTI-tietojen keruuta käytetään mittaamaan valkoisen aineen rakenteellista liitettävyyttä. DTI saadaan kahdella diffuusiopainotetulla gradientilla b=0 ja 1000 s/mm2 98 kohtisuorassa suunnassa (TE = 89,2). ms, TR = 3222 ms, FOV = 210 mm, 92 viipaletta, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm vokselit). HCP käyttää myös HARDI-tekniikkaa (High Angular Resolution Diffusion Imaging), joka tarjoaa suuremman tarkkuuden kuitujen suunnan kartoittamiseen alueilla, joilla kuidut risteävät, ja mahdollistaa todennäköisyystraktografian kuitujen liikeratojen arvioimiseksi muilla kuvantamismenetelmillä (sMRI, fMRI tai) määritellyistä ROI:ista. EEG). Näitä samoja hankintaprotokollia käytetään tässä projektissa.

Lepotilan fMRI (fMRI). fMRI:tä käytetään lepotilan verkon toiminnan karakterisoimiseen EEG:tä täydentävällä tavalla. Tutkijat käyttävät kaikutasosekvenssiä (72 aksiaalista viipaletta tilavuutta kohti, 104 × 90 matriisi [2,0 × 2,0 × 2,0 mm3], FOV = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720 ms, FA = 52°, 420 tilavuutta) lepotilan BOLD-signaalien mittaamiseksi. HCP fMRI -monikaistainen EPI-sekvenssi tarjoaa erinomaisen spatiaalisen ja ajallisen resoluution ja sisältää anterior-posterior- ja posterior-anterior-vaihekoodauksen anatomisten vääristymien korjaamiseksi.

MRI-kuvankäsittely. Tutkijat ovat jo asentaneet Washington University -ryhmän kehittämän HCP-putkilinjan ja käsitelleet HCP-yhteensopivia tietoja, jotka on kerätty UCLA:ssa tällä putkilinjalla, saavuttaen korkealaatuisen kudossegmentoinnin T1w MRI:llä, valkoisen aineen traktografian HARDI:lla ja lepäävien aivoverkkojen pohjalta. fMRI. Jokainen putkilinja kuvataan erikseen alla.

Rakenne MRI. sMRI (T1w & T2w) -tietoihin sovelletaan kolmea HCP-putkia. PreFreeSurfer-liukuhihna rekisteröi T1w- ja T2w-kuvat, suorittaa bias-kentän korjauksen ja normalisoi nämä kuvat MNI-avaruuteen. FreeSurfer-putki luo uudelleen FreeSurferin reconall-putkilinjan, joka segmentoi kudoksen, rekonstruoi aivokuoren pinnat ja kohdistaa kuvat vakiotilavuus- ja pintakartasteihin.

DTI. Diffusion Preprocessing -liukuhihna suorittaa standardin esikäsittelyvaiheet käyttämällä FSL:ää, mukaan lukien b0:n intensiteetin tasaaminen ajojen välillä, EPI- ja pyörrevirtavääristymien poistaminen, liikkeen ja gradientin epälineaarisuuden korjaaminen ja rekisteröinti T1w-kuviin. Tutkijat suorittavat jälkikäsittelyn käyttämällä BrainSuitea ja sen BrainSuite Diffusion Pipelineä (BDP) (http://brainsuite.org), jonka avulla voimme laskea deterministisen traktografian käyttämällä ODF-tietoja kokoaivojen diffuusiotraktien luomiseksi. Tämän jälkeen tutkijat laskevat keskimääräisen fraktionaalisen anisotropian (FA), keskimääräisen diffuusion (MD), radiaalidiffuusivuuden (RD) ja alueiden lukumäärän valkoisen aineen reittejä pitkin, jotka yhdistävät anatomisia ROI-alueita (spesifisiä masennukseen liittyviä piirejä, mukaan lukien subgenual ACC ja DLPFC).

Lepotilan fMRI. Toiminnallisten tietojen esikäsittelyprotokollat ​​sisältävät kaksi liukuhihnaa. Ensimmäinen, fMRIVolume, korjaa kuvien tilavääristymiä ja liikettä, rekisteröi T1w-kuviin, korjaa kohteen liikkeen muiden vakiovaiheiden ohella. fMRISurface-putkilinja kohdistaa fMRIVolumen ulostulon aivokuoren pintoihin, mukaan lukien kartoitus "harmaaordinaattiseen" järjestelmään, mikä helpottaa vertailua ja analysointia eri kohteiden välillä. Tutkijat suorittavat lepotilan fMRI-jälkikäsittelyn uudella menetelmällä, joka on herkkä koehenkilöiden välisille tilaeroille. Aivoverkostojen graafiteoreettiseen analyysiin Tutkijat käyttävät solmuina ICA:n laskemia itsenäisiä komponentteja sekä Destrieux-atlasin pohjalta rakenteellisia ROI:ita ja kunkin komponenttiparin välisiä yhteyssuhteita arvioidaan osittaisella korrelaatioanalyysillä. Aivoverkot karakterisoidaan verkkoparametreilla, jotka lasketaan niiden viereisyysmatriiseista, jotta voidaan kvantitatiivisesti kuvata verkkojen topologiaa, mukaan lukien 1) solmuaste, astejakauma ja lajitelma; 2) klusterointikerroin ja motiivit; 3) polun pituus ja tehokkuus; 4) yhteyden tiheys tai hinta; 5) keskittimet, keskeisyys ja kestävyys; ja 5) modulaarisuus.

MRI-EEG-kuvan integrointi. Tunnistaakseen päänahan F3-elektrodin sijainnin, jossa TBS:ää viedään MRI-tilaan, sekä integroidakseen täysin EEG- ja MRI-tietojoukot, tutkijat käyttävät Advanced Neuro Technology Xensor 3D -elektrodidigitointijärjestelmää (ANT Neuro). Enschede, Alankomaat). Tämä järjestelmä käyttää digitointisauvaa, jossa on heijastavia merkkejä ja infrapunakameraa, joka tunnistaa jokaisen osallistujan kaikkien 64 EEG-elektrodin 3D-sijainnit ja kolmen tärkeimmän pisteen (nasion, vasen ja oikea esiaurinkopiste) alle 10 minuutissa. 3D-digitoidut paikat rekisteröidään sitten Montrealin neurologisen instituutin (MNI-Colin27) malliaivoille (Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada). URL-osoite www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Elektrodien paikkoja voidaan käyttää Visor 2.0 -neuronavigaatiojärjestelmässä (ANT Neuro; Enschede, Alankomaat) visualisoimaan stimulaatiokohde ja siihen liittyvä päänahan kohta, jota käytettiin TBS:n aikana jokaisella yksilöllä. Kun kunkin kohteen raa'at MRI-kuvat on ladattu Visor-ohjelmistoon, F3-stimulaatiokohdan suhde DLPFC-kohteeseen sekä mikä tahansa yksittäinen elektrodi taustalla olevaan neuroanatomiaan voidaan tunnistaa MNI-koordinaateilla.